蜂胶在炎症性肠病中的研究！

炎症性肠病（IBD）是一种非特异性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。溃疡性结肠炎患者通常表现为反复发作的肠道炎症，病变多累及直肠跟乙状结肠，CD患者的肠道炎性反应可发生在末端回肠和结肠。炎症性肠病的发病机制目前仍不十分明确，其慢性、复发性、不易治愈的疾病特点也给患者带来了身体以及精神上的创伤。蜂胶是由蜜蜂的工蜂采集植物树脂等分泌物与其上颚腺、蜡腺等分泌物混合形成的胶粘性物质。蜂胶由于其许多生物学特性，例如抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤和免疫调节，自古以来就已用于民间医学。蜂胶的生物活性主要归因于多酚类成分，例如黄酮类化合物。近年来，多项研究表明，蜂胶可以对炎症性肠病起到预防及改善的作用。本文将阐述蜂胶在炎症性肠病中发挥的相关作用。

蜂胶的有效成分

蜂胶是一种天然的混合物，众多研究报道蜂胶具有泛的药理活性，蜂胶的主要成分因其不同的地理位置，存在明显差异。各种因素（如植物资源、采集季节、蜜蜂种类和提取中使用的溶剂）都会影响蜂胶的化学成分。蜂胶的成分十分复杂，大多数天然蜂胶的基本成分有树脂树香复合物40%～53%、多酚类12%～17%、多糖类2%～3%、蜂蜡30%～35%、花粉5%～10%。随着色谱层析分离技术的发展，目前从蜂胶中已分离鉴定出了300多种成分，主要包括酚类（酚酸、黄酮和肉桂酸衍生物）和萜烯类（单萜、倍半萜、二萜、聚合萜及衍生物），此外还有少量的氨基酸、糖类化合物、维生素、脂肪酸、矿物质及多种微量元素等。

通常蜂胶按化学成分不同可分为两大类，一类是蜜蜂采集富含酚类的树脂生产的蜂胶，该类蜂胶富含酚类成分，属于酚类蜂胶；另一类是采自富含萜烯类的树脂生产的蜂胶，归属于萜烯类蜂胶。酚类蜂胶一般产自温带地区的国家，萜烯类蜂胶一般产自热带地区及地中海气候地区。其中酚类蜂胶是最常见的蜂胶类型。虽然不同地区、不同植物来源的蜂胶组成成分及有效活性成分差别很大，但各种类型的蜂胶都具有相似的生物学功能，如抗氧化、抗癌、抗菌、抗炎等。越来越多的研究证实蜂胶中丰富的黄酮类、酚酸类化合物是蜂胶具有多种生物学活性的主要原因。

炎症性肠病的治疗现状

炎症性肠病是一种以炎症为特征的慢性肠道疾病。炎症性肠病的发病机制目前尚未完全阐明，促炎和抗炎反应状态之间的失衡、黏膜屏障损伤、免疫系统失调及肠道菌群的紊乱是引发炎症性肠病的关键因素。环境因素、饮食和生活方式也被广泛认为是炎症性肠病的潜在诱因。随着人力生活环境、生活方式、饮食习惯、社会结构的变化，炎症性肠病的发病率不断上升，近20年来，西方发达国家炎症性肠病的发病率最高可达29.3/10万，患病率最高为505/10万，亚洲地区多数国家炎症性肠病发病率和患病率虽低于欧美国家，但也呈逐年上升趋势。炎症性肠病的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂等。

特别是在最近几十年中，引入了生物疗法，一定程度上能够延缓炎症性肠病的进展，弥补了传统药物的不足，但是存在的药物不良反应却不容忽视，并且这些生物制品的临床有效率和缓解率都不令人满意（<50%），而且随着时间的推移，大多数都会失去疗效，需要增加剂量或从一种生物制剂切换到另一种生物制剂。因此，炎症性肠病的治疗仍然需要改进。蜂胶对炎症性肠病的调节作用基于炎症性肠病的治疗现状，开发治疗炎症性肠病的新型药物是很有必要的。最新研究表明，蜂胶对炎症性肠病有多种保护作用，并且可能成为治疗炎症性肠病的候选药物。

1、抗炎作用

炎症性肠病是一种炎症反应性疾病，白细胞过度募集到肠黏膜与持续性炎症和肠上皮屏障功能受损有关。组织学检查表明，蜂胶可减少炎性肠病动物模型中白细胞向结肠黏膜的募集。最近的研究表明，每天10mg/kg的蜂胶通过抑制黏附分子，包括细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子-1和E-选择素，同时抑制趋化因子，包括趋化因子配体1/角质形成细胞趋化因子和趋化因子配体2/巨噬细胞炎症蛋白-2的表达来减少白细胞向炎症区域的迁移。一些炎性介质，如一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF）-α，可能通过白细胞募集、破坏肠道上皮屏障功能、活性氧（ROS）过度激活等途径参与炎症性肠病的发生发展。

相关实验模型表明，蜂胶可以减少结肠组织中NO和TNF-α的表达。在结肠炎动物模型中，蜂胶可以抑制炎症介质包括诱导型一氧化氮合酶（INOS）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1的表达，并增强抗炎细胞因子转化生长因子（TGF）-β的表达。蜂胶的抗炎作用主要是通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、抑制因子κB-α（IκBα）和核因子κB（NF-κB）活化途径介导的。咖啡酸苯乙酯（CAPE）是一种从蜜蜂蜂胶中提取的酚类成分，具有强大的抗炎特性，这归功于它对NF-κB的选择性抑制。

此外，已经证明CAPE可以抑制炎症相关通路，如PI3K和MAPK通路。其作用机制可能是CAPE通过降解IκB和阻断NF-κB与DNA的结合从而抑制NF-κB易位。CAPE的上述作用机制导致疾病活动指数（DAI）评分、促炎细胞因子、结肠髓过氧化物酶（MPO）和上皮屏障功能水平的变化。在抗炎细胞因子活性方面，在用CAPE治疗的小鼠中，TNF-α、IL-1β、γ干扰素（IFN-γ）和IL-6的水平降低。

松属素是蜂胶中广泛存在的另一种天然黄酮类化合物。研究表明，松属素可降低TNF-α、IL-1β和IL-6基因的表达，增加TGF-β的表达水平。其分子机制为松属素可以抑制这些细胞因子的上游基因的磷酸化，包括IκBα、JNK、ERK1/2和p38MAPK。3-羟基紫檀茋（HPSB）是蜜蜂蜂胶中发现的一种新型抗炎化合物。IL-6是结肠炎中重要的促炎细胞因子之一，研究表明，HPSB会显著降低IL-6的表达。STAT3被认为是IL-6的下游效应物，IL-6的连接会导致STAT3磷酸化。SOCS3是IL-6/STAT3信号通路的负向调节因子。在结肠炎小鼠实验模型中，HPSB会抑制IL-6/STAT3信号转导并恢复SOCS3蛋白表达，提示HPSB可能是一种治疗结肠炎的新型药物。

2、抗氧化作用

肠道氧化应激被认为是炎症性肠病发展过程中的一个重要因素。因此，提高细胞抗氧化能力被认为是预防炎症性肠病的一种很有前景的方法。氧化应激不仅直接对细胞成分造成损害，而且还诱导炎症介质的表达和白细胞向炎症区域的迁移。在炎症性肠病早期，结肠组织中表现为ROS/RNS（活性氮）过度生成和内源性抗氧化剂耗竭。实验研究表明，给予蜂胶可以降低炎症性肠病动物模型结肠组织中MPO和丙二醛（MDA）的水平。

红蜂胶水醇提物（HERP）中发现的异黄酮类化合物具有很强的抗氧化和抗炎活性。在炎症性肠病实验模型中，HERP治疗可显著降低醋酸诱导结肠炎大鼠结肠组织中MPO、iNOS的表达。在蜂胶治疗的炎症性肠病实验模型中，随着氧化生物标志物的减少，内源性抗氧化系统，包括谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶，得到显著提高。

中国蜂胶和巴西蜂胶均可增强葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎大鼠的抗氧化应激能力，表现为MDA降低和总体抗氧化能力（T-AOC）水平的增加。蜂胶富含抗氧化物，如黄酮类、萜类和酚酸类化合物，它们能够清除ROS/RNS，并通过Nrf2蛋白的激活来增强抗氧化能力。Nrf2被确定为参与解毒酶和GSH生物合成的关键转录因子，并且Nrf2的基因变异与人类患炎症性肠病的风险增加密切相关。

咖啡酸苯乙酯4-O-葡萄糖苷（FA-97）是一种新的CAPE衍生物，比CAPE具有更好的水溶性。FA-97在体内和体外均可降低ROS水平，提高DSS诱导的结肠炎总体抗氧化应激能力并抑制促炎细胞因子的产生。进一步的机制研究表明，FA-97可通过激活Nrf2/HO-1信号传导抑制NF-κB和AP-1途径发挥抗炎能力。

3、调节肠道菌群

众所周知，肠道菌群在炎症性肠病的发病机制中起着关键作用。有研究检测了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的肠道菌群，发现与健康对照组相比，炎症性肠病患者粪便中微生物的生物多样性显著降低。最近，一些研究表明，通过粪便菌群移植来调节肠道微生物组成可能是治疗炎症性肠病的一种有前途的策略。炎症性肠病的实验模型表明，蜂胶可以增加肠道菌群多样性，特别是变形杆菌和酸性杆菌的数量，提示这些杆菌在肠道健康中可能发挥重要的有益作用。在高脂饲料喂养的小鼠中补充蜂胶乙醇提取物可增加抗肥胖和抗炎细菌，而减少促炎细菌。

然而，一项来自对中国和巴西蜂胶的研究表明，只有在饲喂富含多酚的中国蜂胶的大鼠才能发现优势菌群之间的明显差异，这表明不同来源的蜂胶中不同的多酚类物质可能以不同的方式影响微生物种群和肠道微环境。并且肠道菌群与多酚类化合物之间存在双向关系，肠道菌群可以影响多酚类化合物的生物利用度，多酚及其代谢物又可以调节肠道菌群。

4、免疫调节

固有免疫及适应性免疫诱导炎性反应在炎症性肠病中发挥着重要作用，肠道内的固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞以及固有淋巴细胞等，它们识别入侵的病原微生物进行杀伤和清除。另外，适应性免疫细胞如辅助性T细胞（Thelpercell，Th）Th1、Th2、Th17、Treg和Th9等和B细胞在炎症性肠病中也发挥着重要作用。免疫系统的失调，引起效应T细胞激活、B细胞及抗体产生增加、促炎介质产生增加，最终导致肠道炎症。

最近的研究表明，炎症肠黏膜中占主导地位的Th1细胞与炎症性肠病的发生和发展有关。服用蜂胶可以改善体内Th1细胞的数量，与改善炎症性肠病的严重程度相一致。一项体外研究表明，在Th1促进条件下，暴露在蜂胶中的克罗恩病4+T细胞会导致Th1细胞分化减少，并抑制IFN-γ的产生。克罗恩病4+T细胞被认为是结肠炎的主要激活剂。在克罗恩病4+T细胞中，CAPE还诱导活化caspase-3的表达。这些发现表明，CAPE可能通过NF-κB和AKT通路，阻碍T细胞产生细胞因子，并诱导CCR4+克罗恩病4+T细胞凋亡，从而导致下游炎症过程减少。

结语

蜂胶自古以来就在世界许多地区被用作治疗感染、皮肤伤口的民间药物，现代研究也证明了蜂胶广泛的生物学活性。但是天然的蜂胶因地域及植物种类的不同，其内在成分是完全可变的，植物的成分决定了蜂胶成分，从而决定了蜂胶的化学性质，这就给医疗使用和蜂胶的标准化带来了不少问题。

因此有必要对蜂胶成分及其植物来源进行详细调查。使用具有化学特征的样品进行生物检测是研究其特性和进行比较研究的一种方式，为特定样品的标准化和质量控制提供线索。在生物检测中使用具有化学特征的样品时，应包括其植物来源，以实现标准化和质量控制因为植物来源的成分决定了蜂胶成分。其次蜂胶的水溶性很差，其生物利用度在很大程度上受到限制，不同的溶剂类型，如乙醇、甲醇和水，可能会提取不同的化合物，从而影响其活性，这也是蜂胶标准化的一个问题。

随着色谱层析分离技术的发展，蜂胶的化学成分得到了深入研究，越来越多的生物用途被研究出来，如抗菌、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、抗炎等，到目前为止，人们已经用不同地理区域的样品研究了相同的生物活性。然而，Kujugiev等早已提出蜂胶的性质是由其成分的混合物决定的，单一成分的活性不会超过总提取物的活性。虽然一种成分可能不代表蜂胶的活性，但对分离出的化合物的研究可能会发现其强大的生物学作用。

对蜂胶研究最常见的问题之一是，不同的来源样品可能存在不同的生物学活性，因此不能进行比较。例如，Conti等比较了来自拉丁美洲的蜂胶样品的免疫调节作用，结果表明，巴西蜂胶刺激人单核细胞产生TNF-α和IL-10，古巴蜂胶则刺激TNF-α产生并抑制IL-10的产生，而墨西哥的蜂胶则起相反的作用，抑制TNF-α并刺激IL-10的产生。这些样品中可能含有不同的具有促炎和抗炎作用的成分，这可能有助于免疫调节药物的研发。

因此，对特定样品的生物学特性的研究应始终与其化学成分和植物来源相联系，探索其潜在的生物学活性。考虑到未来研究的新趋势，在对蜂胶样品进行详细调查后，我们应探索和研究世界各地蜂胶样品中各种活性化合物的影响，并确定其共同的成分及作用，这可能为蜂胶标准化问题带来一定帮助。蜂胶的确是一种具有多种功效的天然混合物，有许多潜在的作用等待我们研发，这仍然需要大量临床试验及动物实验来证明。

（来源：国际医药卫生导报，2022年1月第28卷第2期，蜂胶在炎症性肠病中相关作用的研究进展）