蜂蜜对胰岛素抵抗作用机制

经典的胰岛素抵抗定义为正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态，是指单位浓度的胰岛素细胞效应减弱。胰岛素抵抗是由于多种因素导致的肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素作用的敏感性下降，机体代偿性分泌过多胰岛素，以维持血糖稳定的一种病理状态，与肥胖、血脂异常、血糖异常及高尿酸血症等多种疾病集簇发生密切相关，是引起上述代谢异常的共同危险因素，也是代谢综合征的中心发病机制。胰岛素抵抗发病机制复杂，涉及氧化应激及多种信号转导途径。胰岛素抵抗状态下氧化应激水平增加，反之，ROS作为功能性信号分子激活胰岛素抵抗相关信号通路。

胰岛素抵抗导致血糖利用率降低，使体内过剩的糖和游离脂肪酸发生自氧化从而产生大量自由基，当ROS的产生与消除之间不平衡时，引发氧化应激，产生的过量ROS可氧化生物分子或修饰蛋白质和基因的结构，触发信号级联，从而激活促炎症基因，导致炎症疾病的发生，最终损伤体内的细胞和组织。蜂蜜具有显著的抗氧化活性，是天然的膳食抗氧化剂。

大量研究证实蜂蜜中的黄酮类、酚酸、抗坏血酸、生育酚等酚类成分可通过抑制相关酶活性或螯合参与自由基生成的微量元素抑制ROS形成，缓解氧化应激相关炎症反应。酒精性胃溃疡主要是由胃黏膜保护层受损、胃组织氧化应激水平紊乱及炎症因子浸润造成。祝敏等的研究表明紫穗槐蜂蜜中黄酮类物质可有效缓解乙醇摄入对前列腺素E2生成的抑制，从而保护胃黏膜完整性，对预防急性酒精性胃溃疡有显著作用。

Mahdy等发现蜂蜜溶液因含有丰富的类固醇可以作为细胞保护剂，通过抗氧化和产生黏液的机制预防大鼠胃溃疡，预防指数达69%。不同蜂蜜对胃的保护作用也不尽相同，相较保健功效世界闻名的麦卢卡蜂蜜，锡德蜂蜜在酚类、VC、VE以及β-胡萝卜素的作用下能更有效提高抗氧化酶活性、抑制脂质过氧化、减少炎性细胞因子的形成，预防胃溃疡的产生。心血管损伤（如高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇血症等）是代谢综合征的主要后果，心血管系统中NADPH氧化酶、解偶联的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及线粒体和黄嘌呤氧化酶等产生ROS，引起氧化应激，参与多种心血管疾病的发生。

自由基与高血压的发病机制密切相关，氧化应激导致一氧化氮（NO）生物可用性降低，使血管收缩和血压升高，马来西亚Tualang蜂蜜通过改善高血压大鼠肾脏的氧化应激失衡、增加NO含量，降低其收缩压和舒张压。动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的根本诱因，在动脉粥样硬化早期，机体中的ROS可将低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）氧化，氧化修饰的LDL沉积形成粥样斑块，而蜂蜜中的芦丁通过诱导eNOS基因表达促进NO生成，减少氧化应激以缓解动脉粥样硬化。

此外，蜂蜜中的柚皮苷可以抑制脂质过氧化和细胞间黏附分子1(ICAM-1）的表达，减轻高胆固醇血症。氧自由基和NO自由基等引起的氧化应激在结肠炎和结肠癌的发病机制中也有重要作用，且结肠上皮屏障的破坏进一步导致ROS的积累，中蜂蜂蜜及其酚类化合物可提高大鼠血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力，降低结肠组织中的髓过氧化物酶活力和NO水平，提高肠道氧化应激抵抗，从而治疗溃疡性结肠炎。同样，麦卢卡蜂蜜也可以通过调节氧化应激治疗结肠癌。但蜂蜜缓解肠氧化应激的主要有效成分是其中的糖类还是酚类化合物仍存在争议。总之，蜂蜜中抗氧化物质的存在可以缓解氧化应激失衡，减轻相关炎症反应及心血管疾病等胰岛素抵抗并发症。

同时，氧化应激可以激活多种转录因子，调节胰岛素抵抗相关信号通路。氧化应激能激活胰岛素受体（InsR）和胰岛素受体底物（IRS）家族等胰岛素信号通路的潜在靶点，诱导InsR和IRS-1的丝氨酸/苏氨酸自身磷酸化，使IRS-1不易与胰岛素受体结合，无法激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B(PKB/Akt），即切断了下游PI3K/Akt信号途径，使得Akt无法催化AS160底物蛋白磷酸化，从而抑制葡萄糖转运体（Glut）从细胞质小泡转移到细胞膜表面。

也有研究表明ROS会直接影响Glut的转录（Glut-1水平增加、Glut-4水平降低），导致葡萄糖吸收障碍，引起胰岛素抵抗。ROS还可以激活丝裂原活化蛋白激酶家族，如cJunN-末端激酶（JNK），进一步通过IRS-1的Ser307磷酸化引起胰岛素抵抗。此外，ROS也可通过核转录因子κB(NF-κB）/NF-κB抑制蛋白（IκB）激酶（IκBkinase，IKK）炎症信号传导途径引发胰岛素抵抗。氧化应激状态下，ROS激活NF-κB并与磷酸化的IκB解离进入细胞核，调控ICAM-1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6(interleukin6，IL-6）等一系列炎症因子的表达，使胰岛素敏感性下降，也使作为InsR和IRS-1丝氨酸磷酸化激酶的IKKβ被激活，阻碍胰岛素信号向下游传递，引起胰岛素抵抗。

目前大量研究证明，蜂蜜尤其是其中的酚酸和黄酮类化合物，可以减少氧化应激对胰岛素抵抗相关信号通路的影响，如马来西亚Gelam蜂蜜及其槲皮素可降低磷酸化JNK、IKKβ和IRS-1的表达，显著增加磷酸化Akt的表达，调节PI3K/Akt、JNK及NF-κB/IKK信号通路。同时，蜂蜜也可以与其他食物联用，共同发挥氧化应激的缓解作用，调节胰岛素抵抗相关信号通路，减轻胰岛素抵抗，这为蜂蜜的日常膳食搭配和产品开发提供了新思路。氧化应激对胰岛素抵抗相关信号通路的影响机制下图所示。此外，还有部分研究表明蜂蜜中存在其他的干预机制，影响胰岛素抵抗及代谢综合征的发生。

（来源：食品科学.2023，44(01)北大核心，蜂蜜对代谢综合征的作用机制研究进展，陈思南，赵浩安，曹炜，西北大学食品科学与工程学院，陕西省蜂产品研究中心）