蜂胶可改善肥胖和糖尿病-学者在Nature子刊发文

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。长期碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官出现慢性进行性病变、功能减退及衰竭。病情严重或应激时，可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征。

糖尿病的好发人群有肥胖或超重者，特别是腹型肥胖者；高脂饮食者；久坐不动、缺乏活动者；长期过量饮酒者；直系亲属(父母、兄弟、姐妹)有糖尿病病史者；病毒感染者也可能有发病风险及妊娠期妇女。目前，我国有约1.2亿糖尿病患者，做为一种终身疾病，糖尿病患者需要在注意饮食搭配药物治疗来控制血糖。

经过科学家们多年研究发现，蜂胶可通过降低葡萄糖和血脂水平来改善糖尿病并发症。虽然蜂胶中的一些特征化合物，如多酚、黄酮类和咖啡酸，据报道可以改善代谢综合征，但从蜂胶中确定活性化合物的新靶点并探索其潜在机制仍然是一个严峻的挑战。

2022年1月11日，复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授团队合作，在 Nature Communications 期刊上发表了题为：A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex 的研究论文。

他们的研究首次验证了巴西蜂胶中的主要成分阿匹地灵C（artepillin C）能够抑制糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平。验证了天然产物阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果。

为了提高天然产物阿匹地灵C对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成药性，研究人员综合运用药物化学多种结构优化设计策略，进行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的构效关系研究和药理活性评价。

通过多轮结构优化，发现靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的先导化合物A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用较强，是天然产物阿匹地灵C抑制活性的30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平；口服给药显著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上无降糖活性，进一步验证了先导化合物A57的降糖作用机制。

该研究工作为空腹血糖治疗效果不佳的糖尿病患者提供了新靶标和新治疗策略，先导化合物A57的发现为开发具有我国自主知识产权的I类糖尿病药物研究奠定了研究基础。

复旦大学陈亚琼和中国科学院上海药物研究所的王江研究员为该文章共同第一作者；复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授为该文章的共同通讯作者。