蜂蜜治疗阿尔兹海默症的作用机制研究

阿尔茨海默症(AD)于1906年由德国科学家阿洛伊斯·阿尔兹海默首次报道提出，是一种发生于中枢神经系统( CNS)的常见原发性退行性疾病，也是痴呆中最常见的类型。阿尔茨海默症的症状主要表现为记忆缺陷、认知障碍和个性改变。一般而言，轻度阿尔茨海默症主要表现为近事记忆减退，随着疾病的演变，其他认知功能也随之退化，包括视空间障碍、面对复杂事物易焦虑以及出现人格障碍等。

阿尔茨海默症发病大多集中在65岁以上人群中，在症状出现约7-10年后会导致死亡。目前阿尔茨海默症的临床治疗仅依赖于胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂等药物缓解其症状。然而，长期使用这些药物会引起严重不良反应和副作用，因此阿尔茨海默症的预防与治疗急需有进一步的突破。

蜂疗是用蜂产品入药治疗疾病的一种方法，主要包括蜜蜂的天然产物，如蜂蜜、蜂花粉、蜂王浆、蜂胶和蜂毒等，关于其药用价值的记载已有数千年的历史，现代研究发现，蜂疗药物所富含的活性成分在治疗阿尔茨海默症等神经退行性疾病方面具有巨大潜力。

1 蜂蜜

蜂蜜是最广泛应用于治疗的蜂疗药物，其治疗作用归因于各种生物活性成分，这些活性化合物的比例在不同类型的蜂蜜中有所不同。蜂蜜由200多种物质组成，其中多酚类是治疗阿尔茨海默症的主要成分。多酚由黄酮类化合物和非黄酮类化合物组成。在黄酮类化合物中，槲皮素、杨梅素、山柰酚、白杨素、高良姜素、等是在各种蜂蜜中发现的主要化合物。酚酸是非黄酮类多酚的主要物质，几乎每种蜂蜜中都含有常见的酚酸，包括咖啡酸、没食子酸、肉桂酸、阿魏酸、等。

1.1 抑制乙酰胆碱酯酶活性

CNS胆碱能神经递质水平的变化与学习和记忆能力密切相关，阿尔茨海默症的特征性认知功能障碍主要归因于其主要神经递质异常引起的大脑皮质胆碱能系统失调。胆碱能传递依赖于乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)的调节。ACh是一种重要的神经递质，在大脑皮层的激活和唤醒中起着重要作用，这与记忆、学习等高级大脑功能以及整体脑稳态和可塑性有关，ACh的平衡由胆碱乙酰转移酶( ChAT)的合成和乙酰胆碱酯酶(AChE)的降解来调节。在阿尔茨海默症中，AChE通过丧失基底前脑胆碱能神经元和降低ACh水平终止神经冲动，从而导致学习记忆能力下降。Baranowska-Wójcik等使用比色法对47种波兰蜂蜜进行检测，结果显示只有4种蜂蜜未表现出AChE抑制作用，AChE抑制率高达91.5%。

1.2 促进溶酶体生物发生

β-淀粉样蛋白(Amyloidβ-peptide, Aβ)是阿尔茨海默症的主要病理特征，Aβ过量沉积在与学习和记忆相关的大脑区域形成神经炎性斑，从而导致记忆等认知功能减退。溶酶体是从内吞、自噬、分泌和吞噬等途径接收大分子的细胞器，具有清除Aβ等细胞毒性聚集物的功能。在不同生理和病理条件下，溶酶体的功能由转录因子EB (TFEB)调节。TFEB的启动子含有过氧化物酶体增殖物激活受体α效应元件，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)可以上调TFEB转录水平，从而刺激溶酶体生物发生。Chandra等发现，肉桂酸是PPARα的有效配体，能够通过激活PPARα诱导溶酶体生物发生，并以PPARα依赖的方式减轻5×F阿尔茨海默症小鼠脑内Aβ负荷并改善记忆损伤。

1.3 抗神经炎症

神经炎症是阿尔茨海默症的一个重要发病机制，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及促炎介质水平的上调都会诱导Aβ聚集，调节性T细胞(Tregs)和核因子κB(NF-κB)信号通路能够对神经炎症相关因子的调节产生影响。Li等研究白杨素在脂多糖(LPS)诱导的BV2细胞、原代小胶质细胞和小鼠中的抗炎作用，发现白杨素可以上调调节因子A20表达，通过调节肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)多泛素化抑制NF-κB信号通路，明确A20是开发治疗神经炎症相关疾病药物的新靶点。Moreno等发现灌服装载槲皮素的玉米蛋白纳米粒，可以改善SAMP8小鼠认知和记忆损伤，并减少星形胶质细胞增生，证实口服纳米胶囊化的槲皮素能够显著提高其生物利用度，发挥抗炎作用。

1.4抗氧化损伤

研究表明氧化应激是阿尔茨海默症导致脑内神经元功能障碍和坏死的主要原因，阿尔茨海默症病程中神经细胞膜对氧化损伤高度敏感。Li等评估槲皮素对Aβ诱导的阿尔茨海默症模型大鼠中丙二醛( MDA)、超氧化物歧化酶( SOD)、过氧化氢酶( CAT)、谷胱甘肽(GSH)和Aβ1-42等生化标记物水平的影响以及改善认知的效用，研究显示槲皮素通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1（ HO-1）信号通路诱导抗氧化防御体系，逆转神经元损伤，同时改善阿尔茨海默症大鼠认知记忆的减退。Wang等在研究中发现，杨梅素能够显著增加东莨菪碱诱导的阿尔茨海默症小鼠脑内SOD、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px)和CAT等抗氧化酶活性，降低MDA表达水平，推测杨梅素是通过抑制氧化应激改善铁过量引起的小鼠学习和记忆能力损伤，此外，杨梅素还可以减弱Fe2+诱导的SH-SY5Y细胞毒性，其机制可能与抑制转铁蛋白受体1(TfR1)的表达有关。Beg等的研究结果显示，山柰酚可有效减轻阿尔茨海默症转基因果蝇的症状，不仅延缓爬坡能力和记忆的丧失，还表现出氧化应激标记物的减少。Kouhestani等指出山奈酚能够减轻阿尔茨海默症大鼠的记忆障碍可能是通过提高SOD和GSH等内源性海马抗氧化剂的水平，然而其潜在的机制仍需深入探究。

1.5 改善氨基酸和能量代谢

有研究显示，阿尔茨海默症是一种代谢性疾病，伴有能量代谢下降。Rosli等的研究表明，蜂蜜、石榴、枣等混合功能性食品(MFF)中含有多种酚类化合物，代谢组学研究发现MFF可以通过调节亮氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、乳酸、琥珀酸和3-羟基丁酸等物质的代谢改善Aβ1-42诱导的阿尔茨海默症大鼠空间记忆和学习障碍，发挥神经保护作用。

蜂蜜作为常见食物，在治疗疾病方面具有易获得的优势，且其价格较现有阿尔茨海默症临床用药更为低廉，可大大减轻患者及其家庭在用药方面的经济压力。目前，针对蜂蜜治疗阿尔茨海默症的药理作用研究，已基本明确相关机制作用靶点，但其确切作用机制还需进一步研究和阐释。

（来源：中药药理与临床.北大核心，蜂疗相关药物治疗阿尔兹海默症的作用机制研究进展，刘舒，孙跃峰，李抒凝，陈晶，黑龙江中医药大学）