蜂胶的抗肿瘤和抗肝癌作用研究 ！

蜂胶抗肿瘤作用

肿瘤是指机体在不同致瘤因子的作用下，机体部分组织细胞增生形成了新生物，根据新生物的细胞特征及对有机体的不利程度，将肿瘤进一步细分为良性肿瘤和恶性肿瘤两类。人们日常提到的癌就是指恶性肿瘤，癌症在我国更甚至全球范围内的发病率及死亡率一直高居不下，而目前被临床广泛使用的治疗癌症的方法——化疗，会导致一系列副作用。

因此，需要寻找新的抗癌药物。而蜂胶作为一种天然产物是一个很好的来源。王月华等利用五种癌细胞系（A549、HCT116、MCF-7/MDA-MB-231、HepG2、HUVECs）对中国蜂胶和巴西蜂胶的抗肿瘤作用进行了比较。结果表明，两种类型蜂胶刺激后的这5种癌细胞的增殖皆在一定程度上被抑制。

Missima等人评估了巴西蜂胶乙醇提取物对患有黑色素瘤的小鼠的作用。结果表明，干扰素γ和促炎因子可以通过诱导抗血管生成因子的产生来抑制体内肿瘤生长。还有研究表明古巴红蜂胶抑制肿瘤细胞的作用机制是通过对PI3K/AKT信号通路及Erk信号通路的调控。

Zheng的研究则表明中国蜂胶通过导致肿瘤细胞的自噬及凋亡进而发挥自身的抗肿瘤作用。Lee等研究发现，在肝癌中，咖啡酸苯乙酯通过降低迁移蛋白MMP-2和MMP-9的表达来阻止癌细胞的恶意扩散，其机理可能是靶向干扰癌细胞中的NF-κB。

在21世纪，黄酮类天然化合物因为可以诱导细胞凋亡的发生被鉴定为抗癌药物。白杨素是一种黄酮类化合物，存在于蜂蜜和蜂胶中，几项研究表明白杨素在几个细胞系中发挥抗癌作用的机理是由于可以诱导癌细胞凋亡，此外，有大量研究表明白杨素虽然对癌细胞有强效作用，但对正常细胞无毒性作用。

蜂胶治疗肝癌

开发天然抗肿瘤药物是现阶段科学研究的热点，大量研究已表明了蜂胶及其活性成分的抗肿瘤功效。有研究者通过结晶紫分析、流式细胞术分析和蛋白质印迹证明蜂胶衍生物通过MAPK途径激活内质网应激和ATF-3表达来抑制人肝癌细胞增殖和诱导细胞凋亡。白杨素存在于蜂蜜和蜂胶中，具有多种生物学效应。研究发现，用白杨素作用于HCC，结果发现HCC活性氧生成增加、线粒体膜电位降低，细胞色素C释放，caspase-3的上调进而诱导细胞的凋亡。

奈莫松（Nemorosone）是一种多异戊二烯化的二苯甲酮，是古巴棕色蜂胶（CBP）和克鲁西属蜂胶中的主要化合物，HepG2细胞分泌作为化学引诱剂的因子，并诱导单核细胞分化为巨噬细胞，这反过来增加了HepG2的细胞增殖、集落数量和迁移。奈莫松通过减少集落数量和细胞迁移对肝细胞癌细胞发挥抗增殖作用。咖啡酸作为蜂胶中的一种由酚类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗癌活性。

有研究表明，这种化合物对HCC具有抗癌活性。由于咖啡酸化学结构的特殊性，这种化合物被水解后，主要在肠粘膜中通过第二阶段酶代谢，经历偶联和甲基化过程，通过酶的作用形成硫酸化、葡糖醛酸化和/或甲基化偶联物。咖啡酸可以通过阻止ROS的产生、诱导癌细胞的脱氧核糖核酸氧化、减少肿瘤细胞血管生成、阻断转录因子和信号翻译以及抑制MMP-2和MMP-9来发挥作用。Wilkins等人在他们的实验中观察到，咖啡酸阻断了从旱獭中提取的HCC细胞的细胞增殖。导致细胞凋亡小体形成、细胞色素C释放、caspase-9激活并最终引起细胞死亡，推测该化合物通过丧失参与细胞凋亡线粒体途径的能力发挥作用。

研究表明，咖啡酸通过上调抗炎细胞因子如IL-10，下调促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β及IL-8的途径来抑制肝癌的发生。Li等人表明，咖啡酸及其前体肉桂酸和对香豆酸也有保护肝线粒体免受脂质过氧化作用。这些化合物在HCC细胞上进行了测试，显示出对该细胞系的高毒性，Zhang等人研究了咖啡酸对HCC引起的大鼠微生物群落结构变化的作用，证明该化合物减少了HCC期间肝损伤标记物的变化，如天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆固醇和总胆汁酸。

咖啡酸的作用机制可能与抑制有害细菌的生长和诱导有益微生物群的细菌生长有关。咖啡酸具有抗氧化特性，能够消除氧自由基，促进厌氧菌的存活，并且在无氧条件下生长良好。

在威尔金斯等人进行的研究中，咖啡酸提高了HCC大鼠动脉栓塞（TAE）的疗效。TAE是一种用于HCC患者的治疗程序，用于促进由于动脉血供应阻塞导致的局部缺血，从而导致肿瘤的氧气和营养物的阻塞。HCC的主要营养之一是通过糖酵解代谢产生的乳酸盐，并负责增加血管发生中血管生长因子的表达。然而，如果乳酸水平变得过高，糖酵解会出现一个负反馈循环，从而停止肿瘤生长。与仅使用栓塞剂的TAE相比，咖啡酸与TAE联合使用减少了70-85%的肿瘤患者的负担。

Dilshara等人表明，咖啡酸苯乙酯通过CHOP（C/EBP家族转录因子）介导的DR5（死亡受体5）在Hep3BHCC细胞中的正调控，显著提高了TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡配体诱导剂）介导的细胞死亡。Kim等人的实验中，咖啡酸苯乙酯通过对P38介导的DR5的正向调节和对JNK的抑制，增强TRAIL介导的HCCSK-Hep1细胞凋亡。咖啡酸苯乙酯和TRAIL的结合能够通过内在途径（线粒体途径）和外在途径（死亡受体途径）引发细胞死亡。在固有的咖啡酸苯乙酯和TRAIL途径中，给予线粒体一个刺激，使膜去极化，导致细胞色素C的释放和凋亡小体的形成，并且还导致caspase-9的活化。

另一方面，通过外源途径，咖啡酸苯乙酯和TRAIL通过增加诱导凋亡的DR5的表达促进P38的激活，同时抑制JNK磷酸化，该磷酸化有助于TRAIL抗性，并因此降低DR5的表达，Chung等人在实验动物研究中用咖啡酸和咖啡酸苯乙酯治疗肝癌小鼠，表明这些化合物抑制了肝癌细胞中肿瘤的生长，减少了肝脏转移部位肿瘤的侵袭。作者认为咖啡酸和咖啡酸苯乙酯都通过抑制NF-kB的功能来抑制和阻断MMP-9的酶活性。这些研究都为蜂胶在肝癌上的应用提供了强有力的依据。

（来源：蜂胶对肝癌细胞的抑制功效及作用机理；袁雯雯）