蜂王浆对阿尔茨海默病防治作用的研究进展

阿尔茨海默病（简称AD）是一种多发于老年群体的神经退行性疾病，临床上主要表现为记忆障碍、人格变化、认知功能损伤、执行功能障碍等，病程多在5至10年之间。其生理特点包括大脑特定区域的神经元和突触丧失、β-淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结等。

在我国，近年来随着老龄化问题逐渐凸显，AD的发病率呈现逐年上升的趋势，这一疾病对社会资源的消耗也显著增加。有数据显示，1990-2019年，在我国导致死亡人数最多的疾病排名中，AD从第10位上升至第5位，该病带来的疾病负担排名也从第27位快速上升至第15位。因此，寻求AD的防治方法，是现代医学所面临的重大而紧迫的任务之一。

蜂王浆是哺育工蜂的咽下腺和上颚腺分泌的一种黏稠浆状物质，用以饲喂蜂王和3日龄以内的幼虫。蜂王浆中含有丰富的生物活性物质，包括王浆主蛋白（MRJP）、王浆酸（10-HDA）等，已经有研究表明，这些生物活性物质具有抗氧化（清除自由基）、增强免疫、延缓衰老、抗炎、抗肿瘤等许多生物学活性。同时，这类物质的神经保护与神经调节作用也十分值得关注。对于AD等神经性疾病而言，利用蜂王浆中的有效成分探索其防治效果，是一个临床应用前景十分广阔的领域。

1 发病机理

AD的发病机制迄今为止尚未完全明了，但目前的主流观点认为：在神经系统进行信息传递的过程中，神经元在释放神经递质的同时，会一并释放一种被称为β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）的多肽。在正常情况下，小神经胶质细胞通过自身代谢足以降解掉绝大部分β-淀粉样蛋白。但如果降解不够充分而使其过度堆积，小神经胶质细胞便会过度活跃，并释放出多种损害细胞结构的物质，破坏神经元的突触。同时，一种被称为Tau的微管相关蛋白（MAP）也会被异常过度磷酸化，从而丧失正常生理功能（该蛋白具有维持微管稳定性的作用），这是导致神经纤维缠结的根本原因。其结果便是突触的周围出现炎症，并有大量神经元凋亡。

2 蜂王浆对阿尔茨海默病的缓解与治疗作用机理

2.1 降低胆固醇水平并减少Aβ的生成与沉积

临床上发现，AD患者脑中的胆固醇含量往往处于高水平，而一种被称为载脂蛋白E(apo E）的胆固醇转运蛋白若发生变异，则会成为散发型AD最常见的遗传风险因素。WANG等使用超分辨率成像技术研究发现，apo E会利用胆固醇特异性运输神经元淀粉样前体蛋白（APP）进出被称为脂质簇（lipid clusters）的结构。在脂质簇中，β-和γ-分泌酶可水解APP的特定部位肽键，对其进行剪切从而生成Aβ。由此说明，神经元中Aβ的积累过程与胆固醇有着密切关系。有研究发现，蜂王浆中的蜂王浆肽（RJPs）可通过下调β-分泌酶水平来降低AD模型小鼠体内的胆固醇含量，同时降低大脑内淀粉样蛋白的沉积速率。因此，蜂王浆肽有望作为β-分泌酶抑制剂应用于临床，这对于AD症状的缓解无疑具有积极意义。

此外，You等研究表明，经过3个月蜂王浆给药治疗后，APP/PS1小鼠的淀粉样斑块病理学特征发生了显著降低，其行为缺陷症状也有很大改善，这可作为佐证上述观点的有力实验证据。

2.2 对氧化应激反应的拮抗

临床经验表明，在AD患者群体中，炎症和氧化应激反应往往先于该病症的主要神经病理学表现而出现。AD患者大脑中氧化应激反应活性显著高于正常个体，由此引发了突触周围的炎症反应，导致神经细胞受到严重损伤而发生凋亡。

蜂王浆中含有多种可拮抗氧化应激的生物活性物质，其中超氧化物歧化酶（SOD）的功效尤为显著。该酶能够催化O2-（超氧根）歧化分解为O2和H2O2，起到维持生物体内氧化/抗氧化平衡的重要作用。Waykar和Alqadhi给实验组大鼠注射细胞毒性药物顺铂，使其体内SOD、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性显著降低。再让其口服蜂王浆与蜂蜜的混合物，结果发现上述几种氧化应激标志物的活性恢复到与对照组相当的水平。

此外，Guo等从蜂王浆中分离出了12种具有2～4个氨基酸残基的短肽。对它们的化学分析表明，这些短肽能够以较高的效率清除羟基自由基。其中，有3种C端为Tyr残基的二肽（Lys-Tyr、Arg-Tyr和Tyr-Tyr）还表现出了较高的H2O2清除能力。

维生素E是生物体内最重要的脂溶性抗氧化剂，能够减少自由基对生物膜和其他蛋白质结构与功能的破坏。蜂王浆中维生素E的含量也相当丰富。

综上，蜂王浆中多种拮抗氧化应激的物质有望将AD的病程发展阻断在初期（即炎症和氧化应激反应刚出现时）。因此，蜂王浆对AD具有较显著的预防作用，AD的潜在风险人群可将蜂王浆纳入日常膳食中。
2.3 提高神经系统的活性

王浆酸（10-羟基-2-癸烯酸，10-HDA）是蜂王浆中含量最高且特有的一种不饱和脂肪酸。它可以透过血脑屏障，并在一系列神经系统的发育过程中发挥重要作用。Weiser等将大鼠的海马神经元用10-HDA处理，结果发现与对照组相比，其体积更大，突触更长，与周围其他神经元的联系也更多。由此表明，10-HDA在促使神经元生长方面具有一定的生物活性。

海马生长抑素（SST）-神经内肽酶（NEP）系统是体内抑制Aβ形成的一套防御机制。Kawahata等以原代培养的海马神经元为实验材料，研究发现用蜂王浆处理后，SST和NEP基因的表达水平有明显增强。这表明，蜂王浆具有激活海马中SST-NEP系统的潜力，从而间接起到减少Aβ形成的作用。

2.4 改善机体胰岛素抗性

胰岛素在调节机体葡萄糖稳态中发挥至关重要的作用，但研究表明，除此之外，大脑的认知功能也与大脑皮层及海马中分布的胰岛素及其受体有着密切关系。胰岛素信号可通过影响谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质受体的活动，并触发一些信号转导途径，来调节一系列基因的表达水平，而这些基因多与长期记忆的形成与巩固有关。这表明胰岛素能够间接起到改善认知障碍的作用。可以为此提供佐证的是，临床上发现AD患者的大脑往往表现出较高的胰岛素抗性。

蜂王浆中含有多种与胰岛素相类似的多肽，它们能够改善机体的胰岛素抗性。将链脲霉素注射入小鼠的脑室当中，可以获得具有胰岛素抗性的AD模型。Guardia De Souzae Silva等研究发现，用蜂王浆长期饲喂这样的模型小鼠，能够延长其记忆的保留时间，减少神经退行性病变和氧化应激水平，并促进海马中神经元的增殖。

3 结语

综上所述，AD的病因复杂，但从目前已有的研究来看，蜂王浆中的多种活性成分能够在细胞和分子层面上对该病症起到一定程度的缓解作用。在目前尚无特效药，且AD对社会负担日益加重的情况下，利用蜂王浆研制相关的保健食品或药品来预防、治疗阿尔茨海默病，或可成为开发利用蜂产品、发展蜜蜂产业的一种新思路。

（来源：蜜蜂杂志. 2022,42(11)， 蜂王浆对阿尔茨海默病防治作用的研究进展，宋熙培，胡福良，浙江大学）