蜂胶对多种慢性疾病的生物医学特性及其潜在应用和健康益处

概述：

近几十年来，替代医学产品的使用大幅增加，据估计，全球大约 80% 的患者在部分初级卫生保健中依赖它们。蜂胶是一种广泛用于替代医学的养蜂产品。它是蜜蜂从各种植物中采集并与蜂蜡和唾液酶混合的天然树脂产品，包含复杂的化合物混合物。蜂胶的各种生物医学特性已在传染性和非传染性疾病中进行了研究和报道。然而，蜂胶的药理活性和化学成分因其地理来源而有很大差异，因此描述和研究不同地理区域蜂胶的生物医学特性非常重要。一些慢性疾病，如糖尿病、肥胖、和癌症是全球死亡的主要原因，给许多国家造成了巨大的经济损失。在这篇综述中，我们重点整理了与糖尿病、肥胖和癌症相关的蜂胶研究的相关信息。对蜂胶的研究可以为治疗各种疾病产生新的且可行的替代品，并将有助于有效评估其使用的安全性。

关键词：蜂胶；糖尿病; 肥胖；癌症；化学成分；生物活性化合物

一、简介

定义和历史

蜂胶一词源自两个希腊词：pro（意思是支持或捍卫）和polis（意思是城市）；因此，蜂胶意味着保卫城市或蜂巢[ 1 ]。蜂胶是一种天然、复杂的树脂混合物，由蜜蜂通过将从树芽、植物、树液、树脂和其他植物来源中收集的产品与蜂蜡和唾液酶（𝛽-葡萄糖苷酶）混合而产生[ 3 ]。蜂胶在寒冷时是一种坚硬且易碎的树脂，在温暖时是柔软、有弹性且非常粘的；它具有不同的颜色，包括棕色、绿色和红色 [ 3 , 4]。蜜蜂使用蜂胶覆盖表面、密封孔洞和封闭间隙，全年保持蜂巢内的湿度和温度稳定，从而提供无菌环境，保护它们免受微生物和产孢生物（包括真菌和霉菌）的侵害[ 5 ]。此外，蜜蜂使用蜂胶作为防腐剂，将已被杀死且因太重而无法从蜂群中移出的入侵者（例如其他昆虫）制成木乃伊 [ 5 , 6 ]。因此，它被认为是针对可能侵入蜂群的细菌、病毒和其他病原微生物的有效化学防御[ 7 ]。

古希腊人、罗马人和埃及人最先使用蜂胶，用于伤口愈合和作为消毒物质，据信早在公元前300年就开始使用[ 1,8,9 ]。许多其他古代文明，例如中国、印度和阿拉伯文化，也使用蜂胶来治疗皮肤损伤等疾病[ 10 ]。已发表的大量报告显示，蜂胶由于其抗菌、抗真菌、抗寄生虫、抗病毒、抗氧化、抗炎、抗肿瘤和免疫调节等特性，在治疗各种疾病方面具有广泛的应用[ 11、12、13、14 ]、15、16、17、18 ] 。 _ _ _ _ _
在以下部分中，除了来自世界不同地区的蜂胶中已确定的化学成分外，我们还将讨论有关蜂胶生物医学特性的一些最新研究。

2. 蜂胶的化学成分

迄今为止，已经发表了大量关于蜂胶化学成分和生物效应的研究。然而，对来自不同地理区域的大量样品的分析表明，其化学​​成分变化很大且难以确定，因为它取决于采集地点的植被和季节[ 6 , 19 ] 以及蜜蜂种类等因素。 [ 20 ]。蜂胶一般由50%树脂、30%蜡、10%精油、5%花粉和5%其他物质组成，其中包括矿物质和有机化合物[6 ]。此外，据报道，来自世界各地的蜂胶样品含有 300 多种不同的化合物 [ 21 ]。
使用高通量方法，例如质谱、核磁共振和气相色谱与质谱联用，可以鉴定几个化学活性化合物家族。蜂胶中存在的主要化学基团包括酚酸或其酯、类黄酮、萜烯、芳香醛和醇、脂肪酸、芪和𝛽类固醇[ 21 , 22]。此外，蜂胶还含有镁、钙、碘、钾、钠、铜、锌、锰和铁等矿物质；除维生素原 A 外，维生素 B1、B2、B6、C、E 和 D 等；一些脂肪酸；以及源自蜂腺分泌物或可能花粉的酶，例如琥珀酸脱氢酶、三磷酸腺苷酶、葡萄糖-6-磷酸酶、酸性磷酸酶、𝛼-淀粉酶、𝛽-淀粉酶、𝛼-内酰胺酶、𝛽-内酰胺酶、麦芽糖酶、酯酶和转氢酶。蜂胶中也常见多糖，例如淀粉以及二糖和单糖葡萄糖、果糖、核糖、鼠李糖、塔罗糖、古洛糖和蔗糖[ 23 , 24 ]。

据报道，黄酮类化合物是蜂胶的主要化合物，包括黄酮（木犀草素）、黄酮醇（槲皮素及其衍生物）、黄烷酮（松松素和柚皮素）、黄烷酮醇（鹰嘴豆醇和alnustinol）、查耳酮和二氢查耳酮、异黄酮（毛萼苷）、异二氢黄酮（大豆苷元）、黄烷、异黄烷（vestitol 和衍生物）和新黄酮类化合物（homopterocarpin 和 medicarpin）[ 25]。萜类化合物仅占蜂胶含量的 10%，是植物的挥发性成分，是蜂胶气味的来源，同时也有助于蜂胶的生物特性。萜类化合物包括单萜（萜品醇、樟脑）、二萜（主要类别，如铁甘油醇、杜松酸及其衍生物、海松酸和妥他洛酮）、三萜（如羽扇豆醇及其衍生物、羊毛甾醇、香樟酮及其衍生物）和倍半萜（例如γ-榄香烯、朱栾倍半萜、𝛼-依兰烯和𝛼-红没药醇）。酚类化合物包括各种酸，例如肉桂酸、对香豆酸、菊苣酸、咖啡酸和糠酸[ 25 ]。

已知上述蜂胶的一般成分取决于采集区域。据报道，来自欧洲、北美和其他温带地区的蜂胶样品主要由黄酮类化合物（松香素、松木素、槲皮素、白杨素和高良姜素）和酚酸及其酯组成[26 ]。

美洲大陆由于其幅员辽阔，拥有多种多样的生态系统，具有非常独特的特征。根据采集区域的不同，蜜蜂会采集不同的元素来制备蜂胶。因此，在美洲大陆的不同地区观察到不同的化学成分是很常见的（表1）。例如加拿大蜂胶，据报道含有苯甲酸、肉桂酸、香草酸、对香豆酸、阿魏酸、咖啡酸、棕榈酸、油酸、松松素、松班素、白杨素、高良姜素、异樱素、阿尔卑斯酮等化合物。 、山奈酚、松脂素查尔酮和松香素查尔酮 [ 27]。同样，各个研究小组也对墨西哥蜂胶的化学成分进行了研究，确定了芦丁、柚皮素、橙皮素、松香素、咖啡酸苯乙酯 (CAPE)、白杨素、柚皮苷、山奈酚、槲皮素、金合欢素、木犀草素、松肟菌素等化合物。伊扎平宁、鼠李黄素、高良姜素、高山素、二烯黄素、肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸和丁香酸，并根据地理区域报告化合物含量的差异[ 28、29、30、31 ] 。在巴西，已经描述了红蜂胶、绿蜂胶和棕色蜂胶的成分，并报道了不同的​​化合物，如咖啡酸、没食子酸、转移酸、p-香豆酸、儿茶素、表儿茶素、山柰酚、芒柄花素、槲皮素、水合芦丁、木犀草素、阿替匹林 C 和 CAPE [ 32、33、34、35 ] 。如上所述，地理位置直接决定了蜂胶的化学成分；因此，在对来自巴西南部的不同蜂胶样品进行的一项研究中，鉴定出三种酚酸（没食子酸、咖啡酸和香豆酸）、肉桂酸的异戊二烯化衍生物（阿替匹林 C）和类黄酮（松香素） [ 36]。也有报道称，尽管两个地区地理距离较远，但蜂胶的化学成分却高度相似；例如，来自尼日利亚南部的蜂胶并不常见，因为它含有异戊二烯化异黄酮类化合物（如巴西红蜂胶）和大量的二苯乙烯类化合物[ 37 ]。同样，对委内瑞拉蜂胶样品的分析显示，除了热带地区样品中常见的成分外，还含有聚异戊二烯化二苯甲酮[ 6,38,39 ] 。最后，对智利蜂胶的分析确定了芹菜素、松香素、槲皮素和 CAPE 等化合物[ 40 ]。

表 1. 世界不同地区蜂胶中鉴定出的主要化合物。（略）

对非洲蜂胶的分析表明，肯尼亚、喀麦隆、刚果和埃塞俄比亚等地区的蜂胶含有三萜类化合物作为其主要化学成分[ 41,42,43 ]。埃及蜂胶中已鉴定出阿魏酸、顺式和反式咖啡酸、松菌素和高良姜等化合物[ 44 ]。在图扎尼等人的一项研究中。2019年在摩洛哥地区鉴定出9种不同浓度的酚类化合物，即咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸、柚皮素、松松素、白杨素、高良姜素、松班素和槲皮素[ 45]。阿尔及利亚蜂胶由松香素、菊苣酸和咖啡酸及其酯、高良姜素、二萜酸、白杨素等黄酮醇和芳香酸组成[ 46 , 47 ]。

许多研究人员对欧洲蜂胶的研究表现出了兴趣。希腊蜂胶中已鉴定出大量化学成分，包括原儿茶酸、松香素、山奈酚、芹菜素、白杨素、高良姜黄素、绿原酸、大豆苷元、鞣花酸、阿魏酸、没食子酸、橙皮素、羟基酪醇、木犀草素、p-香豆酸、松班金、槲皮素、树金素、咖啡酸、樱花素、鼠李素、CAPE、松脂胺、丁香酸、山奈素、金合欢素、芦丁、原儿茶酸乙酯、白藜芦醇、根皮苷、山楂酸、柚皮素、圣草酚、香叶木素、迷迭香甘油酸, 杨梅素, 异鼠李素, 异樱草素, (+)-儿茶素, 荭草素, 牡荆素, 反式肉桂酸, pinobanksin 3-O-乙酸酯, 肉桂基乙酸, 阿替匹林 C, 己二酸, 熊果酸, 辛二酸, 金雀异黄素, 橙皮甙, 科罗索酸、桦木酸、异阿魏酸、柚皮苷、橘皮素、地奥司明、香草醛和金油醇[ 48 ]。同样，波兰蜂胶中也报道了多种化合物，包括芳香酸，如苯甲酸、二氢肉桂酸、肉桂酸、p[0070]-羟基苯甲酸、香草酸、对香豆酸、对甲氧基肉桂酸、阿魏酸、二甲氧基肉桂酸、异阿魏酸、咖啡酸；脂肪酸，例如棕榈酸、亚油酸、油酸；类黄酮和查耳酮，例如松松酯查尔酮、松松素查尔酮、松松素、松柏素查尔酮、樱花素、松柏素、白杨素、高良姜素、异樱素查尔酮、异樱素、高山松查尔酮、山松花素；和一些酯[ 49 ]。此外，2019 年 Pobiega 等人。报告称，来自农业区的五个波兰蜂胶样品含有松香素、白杨素、松香素、芹菜素、山奈酚、槲皮素、金合欢素、高良姜素、(+/-)-松脂素、(+)-儿茶素、p-香豆酸、阿魏酸、咖啡酸、香草酸、丁香酸、菊苣酸和肉桂酸[ 50 ]。

在亚洲大陆，也对蜂胶样本进行了分析。2019年，江分析了来自中国不同地区的蜂胶，报告了咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸、异黄酸、皮诺班辛、柚皮素、槲皮素、山奈酚、芹菜素、松香素、白杨素、CAPE和高良姜素等化合物[51 ] ]。在另一项研究中，测定了来自中国和美国的蜂胶的化学成分。据报道，两个蜂胶样品中的主要成分相似，均包括松柏素、松柏素-3-O-乙酸酯、甘丙肽、白杨素、松柏素和松柏素甲醚；该研究还发现了其他化合物，如咖啡酸、对香豆酸、异阿魏酸、木犀草素、槲皮素和山奈酚。53 ]。土耳其蜂胶中含有没食子酸、(±)-儿茶素、咖啡酸、丁香酸、表没食子儿茶素、对香豆酸、反式阿魏酸、反式异阿魏酸、杨梅素、反式肉桂酸、大豆黄素、木犀草素等化合物、pinobanksin、(±)-柚皮素、芹菜素、山奈酚、白杨素、松香素、高良姜素和 CAPE 已被鉴定[ 52 ]。

众所周知，蜂胶的生物活性主要取决于其化学成分[ 7 ]，蜜蜂从不同植物来源采集树芽、树液和树脂，生产出各种类型的蜂胶；也就是说，蜂胶的化学成分主要取决于该地区的植物种类[ 51,53,54,55 ]。其成分的这些变化直接影响其生物医学特性。一些报告表明，来自同一国家（例如巴西或中国）的蜂胶提取物在抗氧化、抗菌、抗寄生虫、细胞毒性和抗肿瘤特性方面存在差异，这是由于其广阔的地理范围和相当大的菌群多样性[34 ]、56、57 ]。这些化学变化决定了每种蜂胶的生物医学特性，在某些情况下还决定了营养特性。尽管对于许多研究人员来说，蜂胶的这一特性对其研究和应用产生了负面影响，但我们认为它是一种美德，能够在每个国家的每个地理区域实现具有独特特性的天然不同产品，从而提供新的治疗来源由于构成蜂胶的次生代谢物多样性之间存在无数的相互作用，例如协同作用和拮抗作用，因此出现了替代品[ 58、59、60 ]]。因此，我们认为继续对蜂胶进行研究很重要，蜂胶的生物特性和化学成分尚未确定。

一些非生物因素，如光强度、平均温度、湿度、风速、太阳辐射、水可用性和降雨量，统称为季节效应，可以直接影响植物成分的浓度，包括黄酮类化合物和酚酸，从而影响化学物质的浓度。蜂胶的成分和生物活性[ 61,62,63 ]。这给蜂胶的分类和标准化带来了困难，不同的溶剂和提取方法可能会影响其活性[ 32 , 64]]。因此，普遍标准化是不可能的；然而，蜂胶的生物特性应与其化学成分及其植物来源的详细研究联系起来[ 6 , 19 ]。有人提出将蜂胶分为七种类型：白杨蜂胶、桦蜂胶、绿蜂胶 (alecrim)、红蜂胶 (Clusia)、太平洋蜂胶和加那利蜂胶 [ 6 , 19 ]。该分类建议将蜂胶分为七种类型：杨树蜂胶、桦树蜂胶、绿蜂胶（alecrim）、红蜂胶（Clusia）、太平洋蜂胶和加那利蜂胶[ 6 ]。一些著作支持这种分类，例如，表明来自不同国家的Macaranga型太平洋蜂胶具有非常相似的化学成分和生物医学活性[ 63，65、66、67、68 ] 。 _ _ _ _ _

然而，需要更多的研究来实现可靠的分类，明确来自非洲和北美（如墨西哥）干旱或半干旱气候条件地区的蜂胶的特征，这些地区的植被包括大量特有物种。这种分类的局限性在于，它仅侧重于鉴定满足七种拟议概况中任何一个的生物活性化合物，而没有充分考虑次要化合物或它们对生物活性产生的协同和/或拮抗作用。在不久的将来，蜂胶在食品和制药行业的正确应用迫切需要标准化[ 69 , 70]。因此，在本次综述中，我们讨论了具体说明每个蜂胶样品原产国的不同研究。这种复杂的天然产物含有许多活性化合物，由于其广泛的生物和药理学特性[21,71,72 ]，并且因为它被认为是发现新药物的有前途的天然来源，人们对这种复杂的天然产物的兴趣有所增加。治疗多种疾病的药品[ 7 ]。

3. 蜂胶对糖尿病、肥胖症和癌症的生物医学特性

接下来，我们分析了使用不同国家的蜂胶进行的主要工作，以确定它们对糖尿病、肥胖症和癌症等疾病的有益作用。蜂胶已被广泛研究，因为其成分具有多种可用于治疗这些疾病的特性。由于蜂胶的各个成分差异很大，大多数蜂胶都具有生物活性，例如抗氧化和抗炎能力、对细胞周期调节的作用以及抗肿瘤活性[ 48、56、73、74、75 ] 。1），主要分为酚酸或其酯、类黄酮、萜烯、芳香醛和醇、脂肪酸、芪和𝛽-类固醇[ 21 , 22 ]。据报道，体外方法可用于初步研究蜂胶等天然产品的潜力；根据这些发现，可以决定进行体外和临床研究[ 76 ]。因此，在每一节的开头，都会描述体外研究，然后对体内研究和临床研究进行分析，这为蜂胶在疾病中的作用提供了更完整的证据。

对不同国家的蜂胶进行的大量研究已经产生了大量证据证明这种蜂产品的有益作用。一些报告特别强调了Macaranga型太平洋蜂胶的多种活性，如抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病和延长寿命等作用；除此之外，它的化学成分是描述得最好的之一[ 63,66,67,77,78 ] 。在这篇综述中，我们汇编了不同产地蜂胶的研究，并将这些研究与涉及原产国的马卡兰加型蜂胶进行了整合。

3.1. 蜂胶对糖尿病的作用

糖尿病是一种异质性慢性疾病，其特征是胰岛素分泌或作用绝对或相对缺陷引起的高血糖，导致碳水化合物、脂质和蛋白质代谢功能受损[79 , 80 ]。血脂异常也是糖尿病的一个常见特征，其特点是甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高[ 81 ]。高血糖和血脂异常容易诱发广泛的氧化应激，从而导致严重的细胞功能障碍[ 82 , 83 ]。此外，持续高血糖会增加多种组织中活性氧（ROS）的产生[ 84]并且还通过清除酶的糖化来减弱生物抗氧化机制[ 85 ]。因此，有效控制糖尿病患者的高血糖对于降低微血管和大血管并发症的风险至关重要[ 86 ]。在这种背景下，诊断出的糖尿病患病率急剧增加，并已成为全球的一个主要问题[ 87 ]。根据 Saeedi 等人的说法。国际糖尿病联合会报告称，2019 年糖尿病患病率估计为 4.63 亿，预计到 2030 年将达到 4.63 亿，到 2045 年将达到 7 亿[ 88]。因此，基于具有降血糖特性的天然来源（例如蜂胶）的替代疗法可以在糖尿病管理、延缓糖尿病并发症的发展和纠正代谢异常方面发挥重要作用。

大量研究表明，蜂胶治疗可降低血液中的葡萄糖水平（表 2）。口服尼日利亚蜂胶（300 mg/kg）28天的Wistar大鼠中，四氧嘧啶诱导的高血糖降低了空腹血糖水平，其方式与二甲双胍治疗组相似。此外，蜂胶组的血清丙二醛（MDA）水平降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平升高。从组织学角度来看，蜂胶治疗组的胰腺和肝脏有明显的改善。这些发现表明，尼日利亚蜂胶可以保护 Wistar 大鼠的肝脏和胰腺免受高血糖诱导的氧化应激[ 89]。同样，其他研究报道，四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠口服尼日利亚蜂胶（200毫克蜂胶/毫升吐温80）42天，可降低两周的空腹血糖水平，并部分降低糖化血红蛋白A1c（治疗六周时的糖化血红蛋白 (HbA1c)。此外，尼日利亚蜂胶治疗可增加血清高密度脂蛋白（HDL），并降低血清极低密度脂蛋白（VLDL）和胆固醇水平。研究得出结论，尼日利亚蜂胶含有具有降血糖、抗高血脂和降低 HbA1c 活性的化合物 [ 90]。尽管就这种疾病损害过程的相似性而言，用四氧嘧啶诱导的糖尿病动物模型的研究并不是最可靠的，但它们提供了关于蜂胶是否对糖尿病有任何活性的初步见解；然而，有必要用更类似于糖尿病病程的模型来证实结果，例如链脲佐菌素诱导的动物模型。我们同意 Jain 等人的观点。(2011) 和米斯拉等人。(2012)，他报告说，四氧嘧啶作为诱导实验性糖尿病的药物的潜力值得怀疑。然而，这与许多已成功使用四氧嘧啶的研究相矛盾[ 91 , 92]。这些作品的另一个限制是缺乏化学成分；正如我们已经提到的，这对于蜂胶的正确制药和医疗应用至关重要[ 70 ]。

表 2. 不同实验性糖尿病模型中的蜂胶活性。

蜂胶的活性也在患有 1 型糖尿病的动物身上进行了测试。在链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 I 型糖尿病小鼠中，用沙特阿拉伯蜂胶（100 毫克/千克体重）治疗一个月可改善体重、降低血糖水平并恢复血清胰岛素；它还将血浆细胞因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α）和活性氧 (ROS) 水平以及血脂水平恢复至接近正常水平 [94 ]。在另一项研究中，使用马来西亚蜂胶（口服蜂胶 300 毫克/公斤/天）治疗 4 周，可降低 STZ 诱导的 1 型糖尿病 Sprague Dawley (SD) 大鼠的空腹血糖 [95 ]]。同样，对 STZ 诱导的 1 型糖尿病大鼠 (Wistar) 进行伊朗蜂胶（100 和 200 毫克/千克）治疗六周，可抑制体重减轻并降低血糖水平。此外，蜂胶除了提高糖尿病大鼠肾组织中的总抗氧化活性外，还降低了 MDA 含量，提高了 SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的活性。该研究得出的结论是，伊朗蜂胶可以增强大鼠肾脏的抗氧化水平和组织病理学变化，并且蜂胶的大部分有利作用是通过降低糖尿病动物的血糖水平来介导的[97 ]]。在 STZ 诱导的 1 型糖尿病 SD 大鼠模型中，口服中国蜂胶和巴西蜂胶（一组为每 100 克体重 10 毫克中国蜂胶，另一组为每 100 克体重 10 毫克巴西蜂胶）八周的研究表明，两种蜂胶都能抑制体重减轻并降低血糖水平。中国蜂胶治疗组的 HbA1c 水平也有所降低，而巴西蜂胶则显示出水平降低的趋势。此外，巴西蜂胶（但不是中国蜂胶）略微降低了总胆固醇水平，并且蜂胶都不影响血液甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。此外，血液、肝脏、两种蜂胶对肾脏都有不同程度的改善。同样，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血尿素氮和尿微量白蛋白排泄率的水平明显降低，证明了两种蜂胶对肝肾功能的有益作用，表明中国和巴西蜂胶可以减轻糖尿病患者的症状。大鼠，这些影响可能部分归因于它们的抗氧化能力[102 ]。巴西绿蜂胶可能的抗糖尿病、降血脂和抗氧化作用也在 STZ 诱导的 I 型糖尿病 (Wistar) 大鼠中进行了研究。与正常对照相比，每日治疗（200 mg/kg）五周后，动物的体重减轻得到改善，血清葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低，血清高密度脂蛋白胆固醇升高团体。此外，蜂胶治疗的大鼠中，胰腺脂质过氧化物，如 MDA 和血清一氧化氮 (NO) 减少，血清还原型谷胱甘肽 (GSH)、过氧化氢酶 (CAT) 和胰腺 SOD 显着增加。研究结果表明，蜂胶具有良好的抗糖尿病和降血脂作用，这可能归因于其强大的抗氧化潜力[ 103]。关于蜂胶对 I 型糖尿病的作用的研究报告了不同的活性，例如降低葡萄糖和 HbA1c 水平、改善血脂、恢复抗氧化能力以及抑制体重减轻。结果一致，表明具有抗糖尿病作用；然而，许多作者和我们一样，认为有必要进行研究来评估蜂胶的更多药理和生化作用，重点是寻找新的、更好的、更有效的糖尿病治疗补充疗法[ 106 , 107 ]。

同样，蜂胶的作用也在 2 型糖尿病动物模型中进行了研究。用印度尼西亚蜂胶（每组剂量分别为 50、100 和 200 mg/kg）治疗 S961 肽诱导的 2 型糖尿病小鼠 (BALB/c) 15 天，以剂量依赖性方式降低血糖水平[ 98]。另一项研究调查了巴西蜂胶（100 和 300 毫克/千克）治疗 4 周对大冢朗-埃文斯德岛脂肪 (OLETF) 大鼠（一种非胰岛素依赖型 2 型糖尿病模型）胰岛素抵抗的影响。蜂胶治疗降低了血浆胰岛素水平和胰岛素抵抗指数（稳态模型评估-胰岛素抵抗，HOMA-IR），而不影响血糖水平，这表明巴西蜂胶可能是预防胰岛素抵抗发展的有效功能性食品。104]。另据报道，OLETF 大鼠中含有巴西蜂胶（组别分别为 0.1% 和 0.05%）的八周饮食可降低血糖，并与血浆胰岛素水平降低相关，尽管血浆游离脂肪酸 (FFA) 和 β-羟基丁酸盐没有改变。这些结果表明膳食蜂胶可以改善血糖和胰岛素敏感性[ 105 ]。

2019 年，El Menyiy 等人。研究了摩洛哥蜂胶对 STZ 诱导的 2 型糖尿病大鼠 (Wistar) 的影响。治疗结束时（浓度为50和100 mg/kg），蜂胶可降低血糖和乳酸脱氢酶，增加体重，并改善糖尿病引起的血脂异常和肝肾功能异常。蜂胶的作用是剂量依赖性的；高剂量时比格列本脲更有效，表明摩洛哥蜂胶在糖尿病中表现出强大的降血糖、降血脂和肝肾保护作用[ 93 ]。同样，用沙特阿拉伯蜂胶（20% w/w）连续四个星期，STZ 诱导的 2 型糖尿病大鼠的葡萄糖水平和脂质过氧化物降低，同时 SOD、CAT 和谷胱甘肽-S-转移酶活性增加。该治疗还将羧甲基赖氨酸、IL-6 和免疫球蛋白降低至与对照相似的水平[ 79 ]。

据报道，来自马来西亚的蜂胶对 STZ 诱导的 2 型糖尿病 SD 大鼠具有降血糖、抗氧化和抗炎作用。4周后，单独使用蜂胶和蜂胶（300毫克/公斤/天）联合二甲双胍（300毫克/公斤/天）治疗的组显示空腹血糖和血清胰岛素水平降低，与糖尿病组相比，体重增加。此外，胰腺抗氧化酶、总抗氧化能力、IL-10和增殖细胞核抗原（PCNA）增加，而MDA、核因子-κB（NF-kB）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-与糖尿病组相比，单独使用蜂胶和蜂胶联合二甲双胍治疗组的 1β 和 caspase-3 均减少。此外，胰腺的组织病理学显示两组的胰岛面积和β细胞数量均增加。此外，来自马来西亚的蜂胶显示出体外α-葡萄糖苷酶抑制活性[96 ]。同样，据报道，高脂饮食（HFD）诱导的2型糖尿病SD大鼠口服胶囊化蜂胶（浓度为50、100和200 mg/kg/天）10周低剂量STZ可降低空腹血糖和甘油三酯，并改善胰岛素作用。然而，对体重、总胆固醇、HDL-C 和 LDL-C 没有影响，表明胶囊化中国蜂胶可以控制 2 型糖尿病大鼠的血糖、调节脂质代谢和改善胰岛素敏感性[101 ]]。同样，在 SD STZ/HFD 诱导的 2 型糖尿病大鼠模型中，服用台湾蜂胶（183.9 毫克/公斤/天和 919.5 毫克/公斤/天）八周延缓了糖尿病的发生和进展，并降低了严重程度β细胞衰竭。治疗还减轻了炎症（血清 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）和 ROS。此外，蜂胶降低糖尿病大鼠肾组织中MDA含量，提高SOD和GPx活性以及总抗氧化活性。台湾蜂胶还促进与脂质分解代谢和清除相关的肝脏基因PPAR-α和CYP7A1，表明它可能通过抗炎和抗氧化作用以及平衡脂质代谢来延缓糖尿病的进展[ 99]。正如之前所有研究蜂胶在 2 型糖尿病动物模型中的作用的研究中所提到的，这种天然产物具有多种抗糖尿病特性，因为它可以控制血糖、调节脂质代谢、提高胰岛素敏感性、增加抗氧化剂的活性一些作者甚至提到不同组织中的酶、胰岛面积和β细胞数量的增加；然而，作者提供的结论有限，因此需要开展不同的研究，重点阐明蜂胶影响糖尿病的作用机制[ 108 , 109 ]。

基于对肝细胞中葡萄糖 6 磷酸酶 (G6Pase) 表达和酶活性的分析，韩国蜂胶通过抑制糖异生来描述其抗糖尿病作用。用韩国蜂胶（0 至 50 µg/mL 的不同浓度）处理可降低 HepG2 细胞中 G6Pase 的表达和酶活性。它还抑制丝氨酸和酪氨酸磷酸化，从而抑制维持 G6Pase 基因表达的 GSK3α 和 β 的活性。因此，研究结果表明，韩国蜂胶可能是治疗胰岛素不敏感糖尿病的潜在抗糖尿病药物[ 100 ]。

同样，蜂胶中的类黄酮和其他化合物也被发现具有抗糖尿病活性（表 3）[ 110 , 111 ]。结果表明，对 STZ 诱导的 1 型糖尿病大鼠服用中国蜂胶（100 和 200 毫克/公斤/天）12 周，能够减轻糖尿病，降低空腹血糖和 HbA1c 水平，从而降低糖尿病患者的血糖水平。 MDA、ROS 和活性氮 (RNS)。此外，还鉴定出不同的化合物，如咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸、异阿魏酸、松班金、槲皮素、山奈酚、芹菜素、松松素、白杨素、CAPE和高良姜素[ 112]]。2018 年，Rivera-Yañez 等人。据报道，口服墨西哥蜂胶（0.3克/公斤/天）15天可以降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠的血糖和体重减轻，并增加血浆胰岛素水平。此外，在用蜂胶治疗的糖尿病小鼠中观察到血清中 SOD、CAT 和 GPx 酶的活性增加。此外，还鉴定出松香素、槲皮素、柚皮苷、柚皮素、山奈酚、金合欢素、木犀草素和白杨素等化合物，证明墨西哥蜂胶具有降血糖和抗氧化活性，可以缓解小鼠糖尿病症状。此外，这些影响可能与蜂胶的化学成分直接相关，因为它具有不同的生物活性化合物[ 29]。我们认为这些影响是由于一些作者报道的，他们服用了黄酮类化合物，如槲皮素、柚皮苷或染料木黄酮，并发现血糖浓度降低并检测到血清或胰岛中的胰岛素，这些影响可能是由于Ca2+ 代谢，从而促进类黄酮的降血糖作用 [ 113 , 114 , 115 , 116 ]。此外，不同的研究报道，服用一些黄酮类化合物，如金合欢素、木犀草素、白杨素、山奈酚或柚皮素，可以降低糖尿病大鼠和小鼠的血糖水平，并对 β-葡萄糖苷酶的酶活性产生抑制作用[ 117 , 118 ] , 119，120 ]。这些结果很有希望，因此未来需要进行蜂胶或其主要生物活性化合物的临床研究。一些临床研究已经集中在槲皮素等化合物在糖尿病治疗中的应用[ 121]。另一项研究调查了巴西蜂胶（50 或 250 毫克/公斤体重）是否影响骨骼肌细胞中葡萄糖的摄取和胰岛素敏感葡萄糖转运蛋白 (GLUT) 4 的易位。在 L6 肌管中，蜂胶促进 GLUT-4 易位和葡萄糖摄取活性。关于 GLUT-4 易位的机制，蜂胶在 L6 肌管中以剂量依赖性方式诱导磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和 5'-单磷酸腺苷激活蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化。蜂胶提取物中发现的主要多酚、阿替匹林 C、香豆酸和山奈，促进 L6 肌管中的 GLUT-4 易位。此外，这些化合物还激活 PI3K 和 AMPK 依赖性双信号通路。然而，只有山奈素能增加葡萄糖摄取活性。而且，单次口服蜂胶可降低小鼠餐后血糖水平。还证实蜂胶促进大鼠骨骼肌中 PI3K 和 AMPK 的磷酸化，表明巴西蜂胶具有通过促进骨骼肌 GLUT-4 易位来预防高血糖的潜力，山奈是蜂胶中潜在的活性化合物。110 ]。如上所述，许多研究评估了蜂胶及其一些生物活性成分对糖尿病的作用；尽管这很有希望，但有必要在体内模型中评估这些可能的作用机制[ 122 ]，因为他们必须考虑其他因素，例如氧化应激、慢性低度炎症以及每个人对治疗的反应，这将有助于更好地了解这种疾病及其可能的补充治疗方法[ 122 , 123 ]。

表 3. 蜂胶对糖尿病的影响及其主要已鉴定化合物。（略）

然而，尽管如上所述，有大量研究证明蜂胶具有抗糖尿病特性，但很少有临床研究报告蜂胶对糖尿病的功效（表 4）。在此背景下，评估了伊朗蜂胶对 2 型糖尿病患者的葡萄糖代谢、胰岛素抵抗、肾功能和肝功能以及炎症生物标志物的影响。伊朗蜂胶胶囊（每粒 500 毫克）每天两次，连续 90 天治疗，改善了血清 HbA1c 水平、餐后两小时血糖、血液胰岛素和胰岛素抵抗指数（包括 HOMA-IR 和 β 细胞功能的稳态模型评估） ，HOMA-β）与安慰剂组相比。此外，蜂胶治疗后血液 C 反应蛋白和 TNF-α 水平降低。蜂胶组的血清肝转氨酶（ALT 和 AST）和血尿素氮浓度也显着降低，124 ]。在一项类似的研究中，2 型糖尿病患者每天服用伊朗蜂胶胶囊 3 次（每粒胶囊 500 毫克），持续八周。研究结束时，果糖胺和氧化低密度脂蛋白（LDL）水平下降，CAT活性提高，表明II型糖尿病患者摄入蜂胶作为补充剂8周可以提高抗氧化防御能力并减少产生果糖胺等高血糖诱导产物[ 125]]。另一项研究评估了含有伊朗蜂胶的口服胶囊（每天三粒胶囊，持续八周；每粒胶囊 500 毫克）对 2 型糖尿病患者的血糖、胰岛素抵抗和抗氧化状态的影响。两个月后，接受蜂胶治疗的患者的空腹血糖、餐后两小时血糖、血液胰岛素、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 和 HbA1c 均有所降低。此外，摄入蜂胶可显着提高总抗氧化能力以及 GPx 和 SOD 活性，这表明蜂胶治疗可作为 2 型糖尿病患者的饮食补充，通过改善血糖状态、减少胰岛素抵抗和改善抗氧化剂状态 [ 126]。同样，另一项研究确定了服用伊朗公司生产的含有蜂胶的药丸（每天 3 粒，持续 12 周；每粒 300 毫克）对 2 型糖尿病患者的血糖控制、血脂状况和胰岛素抵抗的影响糖尿病。蜂胶可降低糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL），但对糖尿病患者的血甘油三酯水平、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和胰岛素抵抗指数（包括 HOMA-IR 和 HOMA-β）没有影响，表明每日摄入蜂胶蜂胶补充剂可改善 2 型糖尿病患者的血糖和部分血脂水平 [ 127 ]。

表 4. 服用蜂胶对 2 型糖尿病患者的影响研究。（略）

还对 2 型糖尿病患者服用中国蜂胶胶囊 18 周（每天 900 毫克）进行了评估。研究结束时，中国蜂胶组和对照组在分析的不同参数上没有发现差异。然而，中国蜂胶组的血清谷胱甘肽升高，同时乳酸脱氢酶（LDH）降低[ 128 ]。在一项类似的研究中，巴西绿蜂胶胶囊（每天 900 毫克）治疗 18 周可增加血液中的 GSH，并降低 LDH 和 TNF-α [129 ]。因此，与中国蜂胶一样，巴西绿蜂胶似乎通过抗氧化活性表现出温和的抗糖尿病作用 [ 128 , 129]。然而，重要的是继续进行临床研究，以验证不同剂量或更长时间服用蜂胶是否有益于预防和治疗糖尿病。尽管很少有临床研究提到蜂胶对糖尿病的一些影响，但大多数研究都是针对伊朗蜂胶。因此，应该对不同地区的蜂胶进行临床研究，因为考虑不同蜂胶生物医学特性的差异很重要。此外，这些临床研究中最重要的遗漏是他们没有报告蜂胶的化学成分，也没有提到是否有体外和体内研究的历史来支持这些蜂胶类型是否具有任何类型的生物活性或如何决定进行临床研究[128、129 ]。_

总体而言，对蜂胶及其一些纯化合物等天然产物的研究可以为开发有效且安全的药物来替代治疗糖尿病、降低血糖、增强抗氧化系统以及胰岛素的作用和分泌提供潜在的策略。然而，需要更多的研究来阐明糖尿病中葡萄糖和脂质代谢的分子机制，并确定其他治疗益处。

3.2. 蜂胶对肥胖的影响

肥胖是一个重大的公共卫生威胁，因为它与癌症、2 型糖尿病、血脂异常、心血管疾病以及其他疾病的发病率增加有关[ 130 , 131 ]。全球肥胖患病率已达到流行病的程度，2016年估计有6.71亿人患有肥胖症[ 132 ]。此外，肥胖是全球第五大死亡原因[ 130 ]。长期高脂肪或不均衡饮食会导致肥胖[ 133 , 134]。为了增加脂肪组织质量，脂肪细胞会发生肥大（尺寸增加）和增生（数量增加）。肥大组织中富含脂质的大脂肪细胞会分泌多种引发代谢功能障碍的介质[ 135 ]。在脂肪细胞肥大的同时，免疫细胞（如巨噬细胞）频繁浸润到脂肪组织中，引起脂肪组织轻度炎症[ 136 , 137 ]，并增加脂肪因子、脂肪酸介质（脂因子）和 miRNA 的循环水平。含有外泌体，影响肝脏和骨骼肌的能量代谢[ 138、139、140]。此外，长期肥胖的人会出现瘦素抵抗并表现出能量代谢恶化[ 141 ]。因此，寻找天然替代品，例如蜂胶，有助于治疗肥胖症，以控制体重增加、脂质代谢调节以及肥胖引起的病理并发症，现在至关重要。

尽管有关蜂胶对肥胖影响的研究很少（表 5），但巴西红蜂胶治疗（0-100 µg/mL）三天被发现可在 3T3-L1 前脂肪细胞中诱导脂联素 mRNA，这可能是通过激活脂联素通过过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPAR-γ) 启动。此外，在同一项研究中，蜂胶治疗八天可恢复经 TNF-α 处理的分化 3T3-L1 细胞中的脂联素表达，这表明巴西红蜂胶作为膳食补充剂用于预防和治疗肥胖及肥胖相关疾病的价值疾病[ 142 ]。同样，使用分化的 3T3-L1 脂肪细胞进行的体外测定表明，巴西绿蜂胶 (100 µg/mL) 直接提高瘦素表达 [ 143]。尽管体外研究有助于概述蜂胶对肥胖的活性，但大多数仅评估化学或分子方面，因此其效果仍然是局部的。研究并未考虑到这种疾病是多因素造成的；因此，体内研究对于临床试验至关重要[ 144 , 145 ]。

表 5. 蜂胶调节肥胖相关疾病的功效。（略）

一项研究表明，每周两次腹腔注射巴西绿蜂胶，持续 12 周，会导致 HFD 诱导的肥胖 C57BL/6 小鼠进食受到抑制，并增加内脏脂肪组织中瘦素 mRNA 的产生。这些发现表明，巴西蜂胶会引起脂肪细胞中的瘦素诱导，并有可能减少肥胖小鼠的进食，并可能预防肥胖[ 143]。同样，使用 C57BL/6JHamSlc-ob/ob 小鼠（单基因突变肥胖模型）观察到巴西绿蜂胶的抗肥胖作用。每周两次腹腔注射蜂胶（100 mg/kg），持续 12 周，减少了肠系膜脂肪组织质量，而附睾和腹股沟脂肪组织的重量没有受到调节。血浆胆固醇水平也减弱，但甘油三酯和非酯化游离脂肪酸水平不受影响。结果表明，巴西绿蜂胶具有使血脂异常正常化的潜力，尽管脂肪组织重量之间的效果有所不同[ 146]。另一项研究检查了巴西蜂胶在 HFD 诱导的 C57BL/6N 小鼠肥胖模型中的降血脂作用。连续10天每天两次灌胃蜂胶（剂量为5毫克/公斤或50毫克/公斤）的小鼠体重增加、内脏脂肪组织重量、肝脏和血清甘油三酯、胆固醇和非酯化脂肪酸均有所减少。肝脏实时 PCR 分析还显示，给予蜂胶的小鼠中与脂肪酸生物合成相关的 mRNA 表达下调，包括脂肪酸合酶、乙酰辅酶 A 羧化酶 a 和甾醇调节元件结合蛋白。在同一项研究中，肥胖 C57BL/6N 小鼠（由 HFD 诱导）服用蜂胶 4 周后，体重增加、血清非酯化脂肪酸和肝脏脂质积累均有所减少。147 ]。其他研究表明，在 HFD 诱导的 C57BL/6 小鼠中，补充巴西蜂胶饮食（0.2% 粗蜂胶w/w）两周或五周可降低血液甘油三酯水平，尽管它未能降低血液总胆固醇和高密度脂蛋白级别 [ 148]。2020 年，郑等人。研究显示膳食中国蜂胶（150 和 300 毫克/千克，口服灌胃九周）对高脂饮食喂养的 C57BL/6 小鼠的体重有有益影响。膳食蜂胶补充剂以剂量依赖性方式降低了 HFD 喂养小鼠的体重并改善了胰岛素抵抗。蜂胶治疗还逆转了与肝脂肪变性相关的肝脏体重减轻和甘油三酯积累，表明中国蜂胶可以预防饮食引起的肥胖，并表明使用蜂胶作为体重控制替代方法的可能性[150 ]。

巴西蜂胶被发现会影响身体脂肪和脂质代谢。HFD 诱导的肥胖 Wistar 大鼠喂食蜂胶（蜂胶的两种浓度分别为 0.05% 和 0.5% w/w））八周。治疗结束时，补充蜂胶的饮食抑制了肠系膜、肾周和总白色脂肪组织的重量增加；脂肪组织中蛋白质PPAR-γ的水平较低。在血浆和肝脏中，蜂胶组的胆固醇和甘油三酯水平降低。蜂胶组的肝脏 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶蛋白也较低，而肝脏 PPAR-α 蛋白水平较高。在另一项测试中，给小鼠喂食橄榄油后，蜂胶治疗组的血清甘油三酯水平较低。结果表明，服用巴西蜂胶可能通过改变与脂肪库和脂质代谢有关的蛋白质的表达来改善体内脂肪的积累和血脂异常。149 ]。在本综述提到的体内研究中，蜂胶通过抑制小鼠进食、诱导脂肪细胞中的瘦素、减少脂肪组织质量和改善血脂异常等多种机制对肥胖产生不同的影响。然而，肥胖包含大量研究需要考虑的因素，这仍然是研究领域的一个挑战，这也解释了研究的稀缺性。为了确定蜂胶对这种疾病的最佳效果，需要进行一项大型研究，结合与肥胖相关的方面，如糖尿病、代谢综合征和高血压，才能就蜂胶对肥胖的活性得出可靠的结论。这种复杂的疾病也需要临床研究[ 151 ]。

此外，研究表明天然黄酮类化合物对肥胖具有潜在的健康益处[ 152]，其中一些化合物也在蜂胶中被鉴定出来。研究了口服克罗地亚蜂胶 (50 mg/kg) 30 天对 HFD 喂养的 C57BL/6N 小鼠血脂和肝肾功能的影响。蜂胶饮食降低了血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平，但高密度脂蛋白水平没有改变。改良饮食还降低了小鼠的体重和肝脏中的脂质积累，并显示出显着的体外抗氧化活性。鉴定出槲皮素、柚皮素、咖啡酸、高良姜素和白杨素等化合物。结果表明，克罗地亚蜂胶作为多酚化合物的混合物，具有抗氧化特性，对肝肾功能和脂蛋白分布具有积极作用，153 ]。现有的不同研究报道，在生长的前脂肪细胞中，槲皮素广泛降低 LPL、甾醇调节元件结合蛋白 1c (SREBP1c) 和 PPAR-γ（一种关键的脂肪形成转录因子）的表达 [154 , 155 ]。槲皮素还引起大鼠脂肪细胞脂肪分解的剂量和时间依赖性增加[ 156 ]。柚皮素的抗肥胖作用是通过减少脂肪组织量和抑制前脂肪细胞增殖来实现的[ 157]]。此外，该化合物还能显着提高肝细胞内脂肪酸氧化所需的多种酶的活性，如乙酰辅酶A乙酰转移酶（ACAT，又称硫解酶）、酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱O-辛酰基转移酶（COT，也称为中链/长链肉碱酰基转移酶）和 3-酮脂酰辅酶 A [ 158 ]。

如前所述，确定肥胖治疗的替代方案非常重要。天然产品，例如蜂胶及其一些化合物，可以提供显着的治疗价值，有助于控制脂肪堆积和体重增加。蜂胶还具有作为有效和安全药物的功能成分的潜力，用于预防和治疗肥胖以及由这种病理引起的并发症。

3.3. 蜂胶对癌症的作用

癌症的特征是异常的细胞周期活动。这种情况的发生要么是上游信号通路突变的结果，要么是编码细胞周期蛋白的基因内基因损伤的结果[ 159 ]。癌症是全球发病和死亡的重要原因，不同国家和州之间存在差异。在男性中，肺癌是癌症死亡的主要原因，其次是肝癌和胃癌。在女性中，乳腺癌是癌症死亡的主要原因，其次是肺癌、结直肠癌和宫颈癌[ 160 ]。除了目前的癌症治疗方法（例如手术和化疗）之外，还存在联合疗法。然而，在一些情况下，这些疗法导致不良反应显着增加，因此可能无法被许多患者耐受。159 ]。因此，天然产品的无数应用为改善人类福祉和健康提供了巨大的机会。因此，蜂胶及其一些活性化合物可能具有开发药物的潜力，这些药物可以作为癌症治疗中的补充治疗剂。

蜂胶对癌细胞的抗肿瘤作用已在许多研究中得到描述（表 6）。多项研究表明，来自不同国家的蜂胶（巴西 50 μg/mL；墨西哥 15–500 μg/mL；泰国 0–1 mg/mL）在不同肿瘤细胞系（人卵巢癌细胞、OVCAR-8）中表现出抗肿瘤活性。 ；人结肠癌细胞，HCT-116；人早幼粒细胞白血病细胞，HL-60；人胶质母细胞瘤细胞，SF-295；人宫颈癌细胞，HeLa、SiHa 和 CaSki；人腺癌肺泡基底上皮细胞，A549）[ 31 , 56 , 161]。值得注意的是，这些研究报告了对不同蜂胶提取物的各种生物医学活性的评估，因此报告的证据仅限于细胞毒性方法；因此，我们认为有必要包括非恶性细胞的对照，以确定该效应是否对癌细胞具有选择性。然而，只有一份报告描述了化学成分，为讨论提供了基础。化学成分的描述与一些作者相关，因为他们提到没有它就不可能对蜂胶进行系统分类[ 6 ]。

表 6. 体外和体内模型中报告的蜂胶抗肿瘤活性。

在欧洲，也对蜂胶的抗肿瘤作用进行了研究。2020 年，Wezgowiec 及其合作者报告称，来自波兰的蜂胶在浓度为 100、500 和 1000 µg/mL 时对舌癌细胞（源自舌的人类鳞状细胞癌，SCC-25）具有抗肿瘤活性，影响细胞活力和细胞活性。孵育 24 小时后增殖，但对牙龈成纤维细胞没有影响，表明波兰蜂胶作为具有癌症选择性抗增殖活性的天然产品的潜力[ 162]。同样，研究还检验了来自葡萄牙东北部和中部的蜂胶（0-100 µg/mL）对来自人类肾细胞癌患者的正常和癌性肾细胞以及 A-498（人类肾上皮癌）细胞的抗肿瘤作用线。与正常细胞相比，蜂胶对恶性细胞表现出选择性抗增殖活性。在体外，蜂胶以浓度依赖性方式强烈抑制人肾癌细胞的生长。在A-498细胞系中，葡萄牙东北部的蜂胶也比葡萄牙中部的蜂胶发挥了更高的抗肿瘤作用。研究结论是葡萄牙蜂胶可能是抗肿瘤剂的来源[ 163]。另一项研究调查了葡萄牙蜂胶对人结肠癌细胞系 HCT-15 的体外抗肿瘤活性。蜂胶对 HCT-15 细胞 (5–50 µg/mL) 表现出抗肿瘤作用，无论是抑制活力还是细胞死亡，均呈剂量和时间依赖性。研究发现，抗肿瘤作用涉及肿瘤细胞糖酵解代谢的紊乱，表现为葡萄糖消耗和乳酸产生的减少。研究结果表明葡萄牙蜂胶可以成为对抗人类结直肠癌的潜在治疗剂[ 164]。其他研究证明了葡萄牙蜂胶（使用浓度为 5-100 µg/mL）对不同肿瘤细胞的抗肿瘤和抗血管生成作用。蜂胶降低了不同肿瘤细胞（MDA-MB-468 和 MCF7（乳腺癌）、22RV1（前列腺癌）、U251 和 SW1088（胶质母细胞瘤））的细胞活力，其中 MDA-MB-231（乳腺癌）和 DU145（前列腺癌）是最敏感的。这种效应在非肿瘤细胞（非肿瘤乳腺细胞系 HB4a 和前列腺上皮细胞系 PNT-1）和成纤维细胞（人真皮成纤维细胞 hDFb190）上不存在。葡萄牙蜂胶还降低 MDA-MB-231 和 DU145 细胞增殖和迁移，导致细胞周期变化，并增加细胞死亡。MDA-MB-231 细胞中观察到的葡萄糖消耗和乳酸产生的增加可以通过不同代谢相关蛋白表达的增加来解释。蜂胶导致 HBMEC（人脑微血管内皮细胞）总生物量和增殖减少，并减少鸡绒毛尿囊膜中的血管萌芽。该研究得出的结论是，葡萄牙蜂胶可能是癌症药物开发的良好候选者，因为它影响决定肿瘤发生的不同特征。165 ]。尽管未进行体内测试，但由于报道了几种欧洲蜂胶提取物的抗肿瘤、抗增殖和抗血管生成作用，因此它们提供了相关结果。因此，下一步是进行更多的体内研究，以巩固蜂胶及其成分的使用，以促进临床研究的发展。啮齿动物癌症模型彻底改变了我们研究体内基因和蛋白质功能并更好地了解其分子途径和机制的能力[ 173 ]。

同样，在亚洲，已在 5、15 和 25 µg/mL 浓度下评估了伊拉克蜂胶对 HL-60 和 HCT-116 细胞系的抗肿瘤特性。蜂胶对 HL-60 细胞具有抗肿瘤作用，并对 HCT-116 细胞的集落潜力具有抑制作用。此外，HL-60细胞中的凋亡与Bcl-2的下调和Bax的激活有关，而在HCT-116细胞中观察到坏死特征。由于细胞质膨胀、膜完整性丧失、细胞破裂和细胞内容物释放，细胞的大小也急剧增加；同样，蜂胶诱导两种细胞系的细胞周期扰动。将 HL-60 细胞暴露于蜂胶会导致 γ-H2AX 水平以剂量依赖性方式增加，并与细胞凋亡的诱导相关。166 ]。还研究了韩国蜂胶 (0-50 μg/mL) 对 HL-60 细胞的抗肿瘤作用，观察到 HL-60 细胞增殖呈剂量和时间依赖性下降。蜂胶还诱导 caspase-3 的激活和聚（ADP-核糖）聚合酶的裂解，以及细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质，证明蜂胶对 HL-60 细胞的抗肿瘤作用是通过诱导细胞凋亡引起的通过线粒体途径[ 167]。其他研究还研究了中国蜂胶（0-100 μg/mL）对四种人结肠癌细胞系 CaCo2、HCT-116、HT29 和 SW480 的抗肿瘤作用。蜂胶在 HCT-116、HT29 和 SW480 细胞系中显示出明显的剂量依赖性抗肿瘤活性。在 HCT-116 细胞系中，中国蜂胶处理 72 小时后诱导细胞凋亡，并引起细胞 p21CIP1 和 p53 mRNA 水平呈剂量依赖性增加。结果表明，中国蜂胶具有抗肿瘤作用，并能诱导人结肠癌细胞的细胞培养物凋亡，有力地表明蜂胶含有具有抗肿瘤活性的成分[ 168]]。对亚洲蜂胶进行的研究表明，线粒体途径引起的细胞凋亡和 p53 的调节可能是提取物促进细胞死亡的机制。报告指出，蜂胶中常见的一些化合物能够调节 p53 [ 174 ]。这对于研究蜂胶在不同类型癌症中的作用机制很有希望，因此我们认为有必要使用不同的细胞系和 3D 培养物来重复这些研究。体外 3D 培养技术（例如类器官）的最新进展使得新型、更符合生理学的人类癌症模型的开发成为可能[ 175 ]。

关于北美和南美蜂胶的抗肿瘤活性研究，研究了来自巴西东南部和南部的蜂胶（浓度为1-20 μg/mL）对转移性人前列腺癌细胞系（DU145）的抗肿瘤作用。和 PC-3）和人前列腺癌衍生细胞系（RC-58T/h/SA#4）。蜂胶在 DU145 和 PC3 中表现出更明显的抗肿瘤活性。此外，在 RC58T/h/SA#4 细胞中，来自巴西东南部的蜂胶诱导与 S 期阻滞相关的抗肿瘤活性，并抑制细胞周期蛋白 D1、CDK4 和细胞周期蛋白 B1 的表达，而来自巴西南部的蜂胶则诱导抗肿瘤活性。与 G2 停滞相关的活性，并且还显示出更高的 p21 表达诱导。170 ]。作者提出的结论是有限的，因为体外研究是部分的，没有整合细胞相互作用、异质性或肿瘤微环境[ 176 ]。更多与细胞周期调节相关的机制将被描述，因为这些工作将为继续研究这些地区的蜂胶以寻找治疗癌症的新替代品提供基础。

癌症研究也在不同的动物模型中进行了研究。在这方面，已经评估了伊拉克蜂胶对 HCT-116 的体内抗肿瘤特性。在 HCT-116 荷瘤小鼠（无胸腺 Fox N1-nu/nu 小鼠）中进行的实验表明，口服蜂胶（每天 500 和 1000 mg/kg）三周与有丝分裂细胞减少相关，并增加p53 并降低肿瘤切片中细胞 Ki-67 的表达，表明伊拉克蜂胶可能是有前途的抗肿瘤剂[ 166]。另一项研究调查了伊朗蜂胶（补充蜂胶饮食，100 毫克/毫升）对 N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍 (MNNG) 诱导的大鼠胃癌的保护作用。结果发现，与对照组相比，蜂胶治疗组的肿瘤发生率、病变数量、结构异常和β-连环蛋白均有所下降。蜂胶还诱导促凋亡 Bax 的表达并减少抗凋亡 Bcl-2 的表达，表明伊朗蜂胶可以通过抑制细胞增殖和诱导凋亡对 MNNG 诱导的胃癌产生化学保护作用 [169 ]]。2019年，Braga和合作者评估了巴西红蜂胶对氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结直肠癌前病变的影响。16 周后，蜂胶 (100 mg/mL) 治疗减少了远端结肠中异常隐窝病灶的数量。此外，蜂胶降低了外周血中的 TBARS（硫代巴比妥酸反应物质）水平，表明巴西蜂胶在结肠中具有保护活性，可能与其抗氧化特性有关[ 171]。同样，口服巴西红蜂胶（10、50和100 mg/kg）26周对9,10-二甲基-1,2-苯并蒽（DMBA）诱导的大鼠口腔鳞状细胞癌（OSCC）的影响被调查。蜂胶抑制 40% 的 OSCC 生长，并促进临床可检测到的肿瘤的发展延迟三周。除对照外，在所有没有临床肿瘤的样本中均观察到上皮不典型增生，这表明巴西红蜂胶在唇癌实验模型中对 DMBA 诱导的上皮不典型增生向 OSCC 的进展发挥化学预防作用[172 ]]。本节中汇编的体内研究显示了寻找补充癌症疗法的新替代品的前景。证据仍然有限，但已经报道了强烈的效果，描述了在动物模型中激发蜂胶提取物的细胞、生化和分子过程。必须确保人类消费的安全性，并且必须验证与癌症治疗相结合的效果[ 173 , 176 ]。

研究还表明，蜂胶中鉴定出的各种酚类化合物，例如类黄酮和其他化合物，具有抗癌活性（表7）[ 177、178、179 ]]。一项体外研究评估了波兰东南部蜂胶对选定肿瘤细胞的抗肿瘤活性。蜂胶对人恶性黑色素瘤细胞（Me45）和 HCT-116 细胞具有剂量依赖性（5-100 μg/mL）的抗肿瘤作用，其中 HCT-116 细胞对蜂胶更敏感。Me45细胞死亡主要通过细胞凋亡途径发生，而HCT-116细胞在接触蜂胶后表现出典型的细胞坏死变化。此外，还鉴定出松菌素、山奈酚、高良姜素、白杨素、芹菜素、槲皮素、没食子酸、阿魏酸、咖啡酸、香豆酸和苯甲酸，这表明蜂胶中各种化学成分之间的多向相互作用似乎是考虑其抗肿瘤作用时的基本生物活性[180 ]。同样，来自波兰南部的蜂胶（1-100 μg/mL）对九种人类癌细胞系（人类结肠癌：Caco-2、DLD-1 和 HT-29；人类腺癌肺泡基底上皮细胞：分析了 H23 和 A549；人乳腺癌：MCF-7 和 MDA-MB-468；人神经胶质瘤：LN18 和 U87。蜂胶对Caco-2细胞显示出很强的抗肿瘤作用。该研究还发现 H23、A549、MCF-7、MDA-MB-468、LN18 和 U87 细胞中的细胞数量以剂量依赖性方式减少。此外，还鉴定出多种化合物，如芳香酸、脂肪酸、类黄酮、查耳酮和一些酯，表明来自波兰的蜂胶是抗肿瘤化合物的丰富来源，因此是一种有价值的天然产品，具有改善人类健康的潜力。健康 [ 49]。多项研究还报告称，来自不同地区（巴西东北部、南部、东南部和中西部）的不同巴西蜂胶样本（红色、绿色和棕色）对不同的癌细胞系（B16F10（鼠黑色素瘤）具有抗肿瘤作用） 、SF-295、OVCAR-8、HCT-116、HL-60、Jurkat、MOLT-4（急性 T 细胞白血病）和 K562（慢性粒细胞白血病）），浓度为 0.04–1000 μg/mL。此外，在巴西蜂胶样品中还发现了多种化合物，例如香豆酸、p-香豆酸、没食子酸、咖啡酸、阿魏酸、肉桂酸、阿替匹林C、金雀花素、山奈酚、儿茶素、表儿茶素、大豆黄酮、柚皮素、松班素、芒柄花素、松菌素、芦丁、槲皮素、木犀草素、芹菜素、萜烯和生育酚。因此，巴西蜂胶的化学成分和抗肿瘤活性可能因采集的地理区域而异，并且可能含有大量具有生物活性的化合物，这些化合物有可能用作抗癌药物[ 34,181,182,183 ]。

表 7. 蜂胶的抗肿瘤特性及其化学成分鉴定。（略）

蜂胶及其一些已鉴定的纯化合物的抗肿瘤活性也已得到研究（表 8）。一项研究评估了波兰蜂胶 (6.25–200 μg/mL) 及其衍生物 CAPE (2.5–80 μM) 对两种三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 Hs578T 的抗肿瘤活性。蜂胶和 CAPE 对 MDA-MB-231 和 Hs578T 细胞表现出剂量依赖性和暴露时间依赖性的抗肿瘤作用。结果表明，蜂胶，尤其是 CAPE，可能会显着影响乳腺癌细胞的活力，这表明生物活性化合物在化学预防或化疗中的潜在作用，可增强标准抗肿瘤药物的作用[184 ]]。同样，波兰蜂胶 (25–150 μg/mL)、其单独成分（浓度为 2.5–125 μg/mL 的白杨素、高良姜素、松香素、咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸）及其混合物 (2.5 – 每种 50 μg/mL）以剂量依赖性方式对人舌鳞状细胞癌细胞系 (CAL-27) 表现出抗肿瘤作用。此外，这些成分诱导的抗肿瘤机制是通过细胞凋亡。蜂胶激活半胱天冬酶 -3、-8 和 -9，并且发现化合物的混合物是通过内在和外在途径最有效的细胞凋亡诱导剂，这表明波兰蜂胶的抗肿瘤特性与其协同活性有关其主要成分[ 185]。本节提到的研究证明了整合蜂胶化学成分的重要性。虽然都是体外研究，但蜂胶对不同癌细胞系的影响可以得到更好的解释。我们认为这些抗癌特性归因于皮诺班金、白杨素、香豆酸和 CAPE 等化合物。一些研究与这些工作一致，因为它们报告了这些化合物的单独抗肿瘤和抗血管生成活性[ 186、187、188、189、190 ]。这支持在更复杂的体内研究模型中使用蜂胶及其衍生物。

表8. 不同蜂胶及其具有抗肿瘤作用的主要生物活性化合物。（略）

2019 年，Asgharpour 及其合作者报道，伊朗蜂胶及其主要化合物槲皮素对 A431（皮肤鳞状细胞癌）和 KB（口腔表皮样癌）表现出剂量依赖性抗肿瘤作用（浓度均为 0-200 μg/mL） ）细胞系，表明伊朗蜂胶主要成分的协同作用与抑制癌细胞增殖有关，并且它也可能在补充医学中发挥有前途的作用[ 191]。同样，来自沙特阿拉伯的蜂胶及其生物活性乙酸乙酯成分（3.6 mg/mL）对 Jurkat（急性 T 细胞白血病）、A549 和 HepG2 细胞（肝细胞癌）也具有抗癌作用。蜂胶中的主要化合物是三萜类化合物、类固醇和二萜类化合物。蜂胶还通过细胞凋亡以浓度依赖性方式对癌细胞产生抗肿瘤作用。此外，发现微管蛋白和/或微管是乙酸乙酯部分的细胞靶标，证明了沙特阿拉伯蜂胶作为抗癌佐剂候选者的重要性[ 54]。在另一项研究中，研究了中国蜂胶（25、50 和 100 μg/mL）及其主要成分（CAPE，25 μg/mL）对炎症刺激的肿瘤和 Toll 样受体 4 (TLR-4) 信号传导的影响对在人类乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）中发挥关键作用的途径进行了评估。这种治疗抑制了 LPS 刺激的 MDA-MB-231 细胞系增殖、迁移和一氧化氮的产生。此外，蜂胶和CAPE激活caspase 3和PARP诱导细胞凋亡，并在此过程中上调LC3-II并降低p62水平以诱导自噬。在 LPS 刺激的 MDA-MB-231 细胞中，蜂胶和 CAPE 处理后，TLR4 信号通路分子，如 TLR4、MyD88、IRAK4、TRIF 和 NF-κB p65 均下调。这些结果表明，中国蜂胶和CAPE（其主要成分）通过激活细胞凋亡和自噬以及抑制TLR4信号通路来抑制炎症微环境中乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖。因此，中国蜂胶和 CAPE 在治疗炎症诱发的肿瘤方面可能具有广阔的前景。192 ]。

在其他研究中，埃及蜂胶 (0–100 μg/mL) 及其与阿霉素 (0–100 mM) 的组合对 PC3 人类前列腺癌细胞系显示出抗肿瘤潜力。蜂胶激活细胞凋亡并增加 p53 和 Bax 基因的 mRNA 表达水平，表明与单独使用阿霉素治疗相比，单独使用埃及蜂胶或与阿霉素联合使用对 PC3 细胞系显示出更大的抗肿瘤和凋亡作用。因此，埃及蜂胶可以被认为是前列腺癌化疗的有希望的候选者[ 193]。这项工作具有相关性，因为它提供了后续研究可遵循的路径示例，因为它结合了药物（阿霉素）和蜂胶或其成分，以观察对癌细胞可能的协同作用。我们认为这是值得注意的，因为目前用于治疗癌症的一些药物（例如紫杉醇）起源于替代医学，因此我们不能排除继续将草药来源或蜂箱中的化合物整合到癌症治疗中[ 194 ] 。

总之，蜂胶及其一些生物活性化合物在癌症治疗方面具有显着的治疗潜力，因为它们可以通过多种途径发挥作用，减少癌细胞的发展和其他恶性特征。然而，仍需要对世界各地存在的不同形式的蜂胶进行更多研究，以解释和了解对抗癌细胞的分子机制并为人类健康带来益处。

4。结论

传统医学和替代医学是世界上最古老的医疗保健形式，当今用于预防和治疗身体和精神疾病。蜂胶是一种养蜂产品，因其易于获取而广泛用于替代医学。在这篇综述中，我们整理了蜂胶的一些生物医学特性，主要关注糖尿病、肥胖症和癌症。我们对信息的搜索反映了寻求治疗这些疾病的新替代方法的全球趋势。大量关于蜂胶的研究表明，它能够通过降低血糖水平、MDA 和促炎细胞因子来帮助控制糖尿病，并有助于减肥。此外，它还能增强血清胰岛素水平、GLUT-4的易位以及抗氧化酶的功能，除了保护细胞和胰腺功能之外。在肥胖方面，蜂胶也显示出益处，体外和动物模型提供的证据表明，蜂胶可诱导脂联素和瘦素的转录，减少内脏脂肪组织的质量，并调节甘油三酯、非酯化脂肪酸和胆固醇的水平。蜂胶的另一个相关方面是其与抑制细胞周期、细胞凋亡、增殖、活力、生长和细胞迁移相关的抗肿瘤作用的数据。值得注意的是，许多这些活性仍然对肿瘤细胞具有选择性，而不影响非肿瘤细胞。需要强调的是，由于化学成分存在显着差异，每个地理区域的蜂胶具有不同的生物医学活性。因此，蜂胶的每个地理变体都可以被认为是天然产品的重要来源，特别是萜烯和酚类化合物，例如类黄酮。因此，每种蜂胶都是独一无二的，需要单独研究。尽管蜂胶具有所有的属性和优点，但仍有一些挑战需要克服。首先是确定一个分类，其中可以整合所有已研究的属性以及未来研究中出现的属性。Bankova（2005）的提议可以作为实现充分分类的基础[ 仍有一些挑战需要克服。首先是确定一个分类，其中可以整合所有已研究的属性以及未来研究中出现的属性。Bankova（2005）的提议可以作为实现充分分类的基础[ 仍有一些挑战需要克服。首先是确定一个分类，其中可以整合所有已研究的属性以及未来研究中出现的属性。Bankova（2005）的提议可以作为实现充分分类的基础[6]。蜂胶的标准化将导致其安全和充足的消费，为了实现这一目标，有必要获得与这种养蜂产品合作的科学界的承诺，以描述任何研究中使用的所有蜂胶提取物的化学成分。另一个挑战是增加体内和临床研究，因为蜂胶生物医学特性的许多现有证据都是体外研究，在许多情况下，这阻止了所报告的活性直接应用于人类。此外，我们认为未来的临床研究应该使用具有明确化学成分的蜂胶，因为这将有助于确定每种疾病的特定剂量以及对传染性和非传染性疾病的充分治疗。

参考资料（略）